일반기술

신규의 합성 항진균제

- 약제 내성이 없고 새로운 약리작용 기전을 가지는 항진균제의 신약개발을 위해 5,8-퀴놀린디온 유도체를 합성하였음.- 퀴놀린디온 화합물은 진균 미토콘드리아의 ubiquinol cytochrome C reductase을 선택적으로 저해하여 진균성장에 필수적인 피리미딘 생합성을 억제함. 진균은 사람과 달리 세포밖에서 피리미딘을 받아들일 수 없어 선택적인 항진균작용을 나타냄.- 특히 5,8-퀴놀린디온 모핵 6위에 4-halophenylamino가 치환된 것과 7위에 할로겐, 알킬티오, 티올기가 치환된 유도체가 우수한 항진균효과를 가짐을 확인하고, 6-아릴아미노-7-할로-5,8-퀴놀린디온 화합물을 선택함.- 본 화합물의 항진균 효과는 칸디다균에 대한 세포실험과 전신감염 마우스에 대해 기존의 항진균제 fluconazole, ketoconazole보다 우수하였음. 또한 독성시험과 일반약리시험을 거쳐 안전성을 확인하였음.- 본 기술은 우수한 항진균작용을 나타내는 5,8-퀴놀린디온 화합물을 80%이상의 고수율로 합성할 수 있음.- 본 5,8-퀴놀린디온 화합물의 항진균제에 대해 Bayer사는 6(7)-아미노기가 치환된 5,8-퀴놀린디온 화합물을 확보하였음.(EP519290: 1992. 6. 9).- 또한 전신 감염된 마우스를 이용한 항진균효과를 검토한 결과 0.08mg/Kg로(ketoconazole은 8mg/Kg) 우수하며, 급성독성과 유전독성시험 및 일반약리시험(중추신경계, 자율신경계, 소화기계, 순환기계, 호흡기계, 신장기능)을 통해 안전한 화합물임을 입증하였음.- 약동력학시험을 통해 용량 및 약물의 흡수분포대사배설을 확인해야 하며 이에 따른 임상시험이 필요함.