일반기술

키랄 알릴 알코올의 제조방법

다양한 구조의 알릴 에스테르(allyl ester), 특히 비고리 알릴 에스테르를 라파아제 촉매하의 에스테르 교환 반응과 팔라듐 촉매하의 라세미화 반응을 이용한 동적 속도론적 분할을 통하여 하나의 거울상 이성질체를 선택적으로 얻는 효율적인 방법이다. 이 방법은 촉매로써 생촉매인 효소와 전이금속 척물을 상업적으로 입수하여 용이하게 사용할 수 있으며 최종적으로 얻어진 키랄 알릴 알코홀의 수율과 광학순도는 우수하다.리파아제 촉매하의 에스테르 교환 반응에서 아실기 받게는 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올 등을 사용할 수 있다. 광학 분할 반응에서의 평형을 생성물 쪽으로 이동시키기 위해 아실기 받게는 과량을 사용하게 되며, 리파아제는 고정화 형태로 입수 가능한 PCL(Psedomonas cepacia lipase), CAL(Candida antarctica lipase)등을 사용할 수 있다. 효소 반응 결과 미반응된 거울상 이성질체의 라세미화 반응의 촉매로는 상업적으로 입수 가능한 Pd(PPh3)4를 사용하며, dppf와 같은 두 자리수 디포스핀 리간드도 필요하다. 이는 부반응을 최소화하여 생성물의 수율을 증대시킨다.<<기술성>>Williams그룹에서 보고한 방법은 알릴 에스테르가 리파아제 촉매하의 가수분해 반응을 통하여 광학 분할되고 미반응한 이성질체는 팔라듐(Ⅱ) 전이 촉매 반응을 통하여 라세미화 된다. 여기에서 광학분할반응은 37-40℃의 온도조건과 포스페이트 완충용액 (phosphate buffer solition)에서 진행되는데 이 방법은 고리형 알킬 에스테르에만 성공적으로 적용 가능하며, 팔라듐 촉매 반응의 반응성이 느려서 반응시간이 19일 정도로 매우 길다는 문제점이 있다. 따라서, 본 개발 기술은 이와 같은 문제점을 해결․보완하는 방법으로써, 쉽게 합성하여 사용할 수 있는 비고리형 알릴 에스테르를 기질로 사용하여 그 적용 범위가 넓으며, THF와 같은 유기용매 하에서 3～4일 정도의 비교적 짧은 반응시간 내에 키랄 알릴 알코올을 좋은 수율과 높은 광학순도로 얻을 수 있다는 장점이 있다. <<기술동향>>알릴 알코올(allyl alcohol)은 알코올 작용기 (-OH)의 이웃하는 위치에 이중결합을 가지고 있는 이차 알코올로써 이를 제조하는 방법으로는 Noyori 촉매를 이용한 알파,베타-불포화케톤(α,β-unsaturated ketone)의 선택적 환원반응과, Sharpless의 비대칭 에폭시화 반응(asymmetric epoxidation)을 통한 광학 분할 방법이나 효소를 이용한 광학 분할 방법 등이 알려져 있으나 위 방법들은 그 적용 대상인 알릴 알코올의 구조가 제한적이거나 낮은 수율을 주는 단점이 있다.<<사업성>>전세계 4,100억불의 완제의약품 시장 중에서 36%에 해당하는 1,470억불이 키랄 의약품의 시장이며, 1999년의 1,150억불 (32%) 및 2000년의 1,330억불 (34%)에 비하여 꾸준한 증가추세에 있다. 한편으로, 키랄성의 원료 물질, 중간체 및 첨가제 시장은 2000년에서 2005년 사이 매년 9.4% 정도 성장 할 것으로 예측되며, 2005년 경에는 시장 규모가 151억불에 달하며, 그 중 76%인 115억불 정도는 의약품 생산에 관련된 것으로 보인다. 현재 산업화되어 있는 키랄 화합물의 제조방법은 반응속도론적 동적 분할이거나, 금속촉매와 비대칭 리간드를 이용한 비대칭 환원 반응이다. 따라서 그 반응 수율이 50%를 넘지 못한다거나 광학 순도가 낮다는 단점이 있다. 본 기술에 의한 제조는 광학 순도가 우수하고 수율이 높으므로, 생산 물질에 따라서는 종래의 방법보다 우수하므로 경쟁적 우위를 점할 수 있다.