일반기술

합성펩타이드의 선택적 피이지 접합 기술 및 피이지 접합 펩타이드가 봉입된 마이크로스피어

펩타이드 약물에 피이지를 접합하면 대사가 지연되어 반감기가 증가하며 microsphere에 봉입했을 때 initial burst가 거의 없어 1개월 이상 지속성 주사제를 개발할 수 있음. 기존의 피이지 접합기술은 선택성이 없어 피이지 접합 펩타이드의 활성이 저하되고 위치이성체의 분리가 극히 어려우며 수율이 낮아 경제성이 없음. 이 기술은 펩타이드의 활성이 가장 잘 유지되고 대사 지연효과가 높은 위치에 피이지를 선택적으로 고수율로 접합시킴으로써 약리활성의 유지와 경제성의 확보를 가능하게 하는 국제특허 출원 중 기술이며 골다공증 치료제 칼시토닌과 당뇨병 치료제 GLP-1에 적용 하여 연구 중임. 기존의 펩타이드-피이지 접합법은 펩타이드 아민기의 반응성 차이를 이용하여 선택성을 주는 방법이기 때문에 선택성이 매우 낮았음. 이 기술은 펩타이드 합성 단계에서 목표 부위 이외의 아민을 보호기로 보호하고 목표 부위에만 선택적으로 피이지를 접합시킨 후 보호기를 탈보호 하는 방법이므로 선택성이 100%이고 수율이 펩타이드에 따라 ~100%의 수율까지 가능하며 모든 합성 펩타이드에 적용 가능함.이 기술을 당뇨병 치료제로 개발 중인 펩타이드 GLP-1(7-36)에 적용하여 실험한 결과 GLP-1(7-36) 자체는 극히 짧은 반감기로 인해 혈당상승 억제효과가 거의 나타나지 않았으나 PEG 접합 GLP-1은 매우 우수한 혈당상승 억제효과를 나타내었으며 그 효과는 PEG의 접합 위치에 따라 다르게 나타났음. 이러한 결과는, 약리활성이 보존된 피이지 접합 펩타이드 신약을 개발하기 위해서는 선택적 피이지 접합기술이 매우 중요한 필수기술임을 나타내는 것임. 동일한 기술을 골다공증 치료제, calcitonin에 적용한 결과 특정 위치의 PEG 접합체를 95%의 수율로 얻을 수 있었으며 이 접합체는 calcitonin과 동등한 활성을 나타내었음. 이 접합체가 봉입된 마이크로스피어를 제조하여 시험관 내 방출을 calcitonin 자체와 비교하였을 때, calcitonin 자체가 봉입된 마이크로스피어는 30% 이상의 초기과다방출(initial burst) 현상을 나타낸 반면 calcitonin 피이지 접합체는 약 5%의 초기방출 만을 나타내었음(첨부파일). 이 결과는 펩타이드 약물의 장기 투여를 위해 1개월 이상 지속성 마이크로스피어 depot 주사제를 개발할 경우 펩타이드 자체는 초기과다방출에 의한 약물유해반응의 위험성이 매우 높은 반면 피이지 접합 펩타이드는 유해반응의 위험성 없이 월1회 투약이 가능한 신약으로 개발될 가능성을 나타내는 것임.이 기술은 모든 합성 펩타이드에 범용 가능한 기술로서 약리활성이 밝혀지는 많은 펩타이드를 의약품으로 개발할 수 있는 펩타이드 신약 DDS platform 기술이 될 수 있음.