일반기술

NMDA수용체 길항제로 작용하는 4-치환-퀴놀린-2-카르복실산 유도체

본 기술은 3-아릴티오-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체, 그 제조방법 및 NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 (strychinine) 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 특이성을 갖는 길항제 (antagonist)로서의 용도에 관한 것이다. 본 기술의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병을 포함하는 만성 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한 본 기술의 화합물은 뇌졸증, 저혈당증, 국소빈혈, 심장박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증의 결과로서 야기되는 중추신경계의 손상을 줄이는데 유용하다. 또한, 본 기술의 화합물은 항경련제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항정신분열증 치료제로 사용된다. 현재까지 세계적으로 뇌졸중 및 관련 신경계 질환들에 효과적인 치료제가 거의 개발되지 못하고 있는 실정이다. 이는 효능뿐만 아니라 심각한 부작용이 그 원인 중 하나라고 알려져 있다. 따라서 뇌신경계의 비정상적인 생리현상을 보정해 줄 수 있는 핵심적 작용점중 하나인 굴루탐산 신호전달경로에 있는 NMDA 수용체의 활성을 제어해 줄 수 있다면, 새로운 작용기전의 뇌질환 치료제의 개발을 이룰 수 있을 것이다. 현재까지 다수의 활성이 높은 글리신 자리 NMDA 수용체 길항제들이 개발되고 있지만, 이들의 대부분은 선택성이 부족하거나, 신경조직으로의 흡수 및 혈류용해성이 낮아 효과적인 약물은 아직 개발되지 않고 있는 실정이다. 이에 본 기술에서는 약물학적 유용한 측면을 가지며, NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 특이성을 갖는 길항제들인 2-퀴놀론유도체에 대해 다년간 집중 연구하였으며, 그 결과 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체들이 NMDA 수용체에 대하여 강력한 길항작용을 나타내고, 글리신 자리에 특이성을 갖고, 신경세포로 잘 침투하며 용해도가 높음을 밝혀내었고 그들의 동물실험을 통하여 약리효능을 입증하였다.