일반기술

신규한 비아그라 유도체 합성

Sildenafil의 부작용을 줄이고, PDE isoenzyme 에 대한 선택성을 높일 수 있는 신물질을탐색하였고, 그 구조적 유도체들을 합성하여 구조-약효간 관계를 정립하였다.합성한 유도체를 이용하여 실험용 Rat, mouse 을 대상으로 생체이용율 시험, 안전성 시험, 약동력학 시험 등 화합물의 기본적인 Bilogical Profile 을 시험한 후 최적화된 화합물 구조를 확보하고, 선택한 최적 물질의 대량합성 방법을 개발하였다. 이후에 기초적인독성 시험을 통하여 전임상 진입 준비단계에 이르렀다.<합성 단계>1. 헤테로사이클릭 모핵의 변화2. Oxadiazole 유도체 합성3. Tetracyclic 유도체 합성4. Bioisostere 연구<신규물질의 Biological Profile 연구>1.In vitro PDE isozyme 활성 억제효과2.음경해면체 근육의 수축 이완 효과3.Rat 에서의 혈중농도4.Caco-2 투과성, 대사안전성 및 metabolic profile5. Human 에서의 혈중농도 및 metabolic profile<결론>1.KJH 1000 시리즈 컴파운드들은 PDE 5 활성에 대한 IC50 값은 0.4 에서 8.0nM 로서 대조약인 Sildenafil 에 비하여 약 10 - 0.5배 정도의 활성을 보였으며, PDE 1, 3, 4, 6 에 대한 Isozyme selectivity 등을 고려하면 KJH 1002 신규물질이 가장 우수한 화합물 로 판명되었다.2.KJH 1002 는 PDE 5에 대해서는 Sildenafil 에 비하여 약 8배 활성이 우수하였고, Isozyme 선택성은 kjh 1002 가 타 화합물에 비하여 가장 우수하였으며 또한 PDE 3 을 제외하고는 Sildenafil 보다 Isozyme 선택성이 우수하였다. 3.신규 합성물질의 PDE 5 억제 기전은 Competitive Inhibition K1 값은 0.39 nM 으로서 Sildenafil 과 동일한 기전으로 효소를 억제하는 것으로 판명 되었다.이밖에 토끼를 이용한 해면체 근육 시험 및 인체 경구투여 후 혈중농도와 혈장내 대사체 시험, 마우스를 이용한 독성시험등의 결과 Sildenafil(비아그라) 보다 효능이 더 우수한 것으로 판명되었다.전체적으로 신규 후보물질인 KJH 1002 은 in vitro 활성과 isozyme selectivity 면에서는 기존의 Sildenafil 보다 우수하고, 생체이용율, 대사안전성 측면에서는 Sildenafil 과 유사하다고 할 수 있다.