일반기술

항암활성을 갖는 인돌퀴논 유도체 및 이의 제조방법

인돌퀴논을 모핵으로 다양한 치환기를 도입하고, 특히 C5 혹은 C6에 할로겐 원소를 도입하여 보다 선택적이고 독성이 적은 항암활성을 나타냄으로써 독성과 부작용이 적은 항암제를 제조하는 방법이다. 인돌퀴논 유도체는 암세포의 저산소적 생리상태 및 특정 암세포에 과발현되는 DT-diaphorase에 의해 활성화되어 DNA에 알킬화 또는 교차결합되는 기전을 이용하여 항암효과를 나타냄으로써 독성과 부작용이 적은 항암제로 사용할 수 있다. 현재 전체 항암제 중 화학요법제는 30% 정도로 40-50종이 임상에서 사용되고 있다. 또 단클론항체를 이용한 유방암 치료제(헤르셉틴)가 개발되었고, 안티센스분자를 이용한 유전자치료법, 혈관신생억제제, 암세포 내 신호전달 관련 단백질 저해제 및 암세포의 자연적 사멸(아폽토시스)을 이용한 항암제가 개발되고 있으며, 목표는 선택적이고 독성으로 인한 부작용과 내성의 유방 및 재발을 극복하는 것이다. 이 중 종양조직에 대한 선택성을 높이는 것으로 세포주기 관련 저해제, 세포내 신호전달관련 단백질저해제, 혈관신생억제제 등이 있으며, 특히 종양조직의 저산소적 특징과 특정 고형암에서 과발현되는 DT-diaphorase에 의해 활성화되어 항암효과를 나타내는 약물로 마이토마이신C(퀴논계), EO-9(인돌퀴논계), Tirapazamine, AQ4N( N-oxide계) 및 질소 머스타드계, 니트로아렌계, 벤조퀴논계가 개발되고 있다. 현재 개발된 인돌퀴논계 EO-9는 임상에서 항암활성이 명확하지 않아 방사선 보조제나 다른 항암제와의 병용요법이 시도되고 있다. 또 아지리디닐인돌퀴논계 화합물들은 구조의 다양성은 확보되었으나, 고가의 산화제 사용, 다단계 제조과정 및 C5와 C6에 다양한 치환체의 도입이 미흡한 편이다. 이에 인돌퀴논 유도체의 다양한 구조와 활성에 대한 연구를 통해 C5 또는 C6에 할로겐 원소를 도입한 인돌퀴논 유도체를 제조함으로써, 보다 선택적이고 독성이 적은 항암활성을 확보하였다. 인돌퀴논 유도체의 다양한 구조와 활성에 대한 연구를 통해 C5 또는 C6에 할로겐 원소를 도입한 인돌퀴논 유도체를 제조하는 방법이다. 여러 종류의 암 세포주에 대한 항암활성으로 유효성과 마우스에 대한 경구투여 급성독성시험을 통해 안정성을 확인한 상태이다.인돌퀴논 모핵에 다양한 치환기를 도입하고 특히 C5 또는 C6에 할로겐 원소를 도입함으로써 폐암, 흑색종, 결장암, 전립선, 유방암 및 아드리아마이신 내성-유방암 세포주에 대한 선택적이고 독성, 부작용이 적은 항암활성을 확보한 것이고, 기존 인돌퀴논 유도체에 비해 선택성을 높임으로써 높은 항암효과를 가진 의약품으로 기대할 수 있다.국내 10대 항암제가 차지하는 시장은 '03년 1,149억으로 전체 항암제 추정 시장의 약 40.7%를 차지하며, 10대 제품의 '04년 시장규모는 1,521억으로 '03년 대비 약 32% 증가하였으며 전체 시장의 약 43.0%를 차지한다. 이는 글리벡, 엘록사틴 및 신규로 10대 항암제에 진입한 아스트라사의 이레사 제품의 급격한 매출증대에 의한 것으로 분석된다. 따라서 국내 항암제 시장은 3,500억 정도이다. 현재까지는 화학요법제인 세포독성제가 차지하는 비중과 성장률이 가장 높으나, 해외와 마찬가지로 향후 이 비중은 점차 낮아질 것으로 보인다. 신규의 물질로 물질특허를 확보함과 동시에 신약으로 인허가를 받기 위해 독성 등의 안전성시험과 동물실험 및 인체에 대한 유효성 시험의 결과를 확보해야 한다. 본 기술은 항암활성이 알려진 기존 인돌퀴논 화합물의 문제점을 해결하여 개량시킨 기술로서 제조생산에는 어려움이 없을 것으로 판단되나, 신약으로서의 최종 제품으로 사업화하기 위해 전임상시험과 임상시험 등의 전문 조직이 요구된다. 항암제 개발을 위해 가야할 길은 멀으나 이 계열의 화합물이 항암작용이 있다는 것은 알려져 있으며 단지 독성검사 및 안정성 검사를 마쳐야 한다는 점이 숙제로 남아 있다.