일반기술

항 바이러스성 이소옥사졸린 및 이소옥사졸뉴클레오시드와 그 제조 방법

항 바이러스성 치료제의 대부분은 변형된 뉴클레이시드이다. 이런 약의 대부분이 같은 작용 기작을 가지고 있기 때문에, 단순한 변이만으로도 상기 약의 전 패밀리에 내성을 가지게 하며, 알려진 바에 의하면, 많은 잠재적으로 효과적인 항 바이러스제는 본질적으로 활성을 가지고 있으나 허용 불가능한 유독성을 가지고 있는 것으로 나타나고 있다. 새로운 조절된 투여 시스템을 사용함으로써, 최적의 치료 반응, 연장된 효험, 감소된 유독성을 달성할 수 있다. 본 기술은 항 바이러스성 이소옥사졸린 및 이소옥사졸 뉴클레오시드와 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 이소옥사졸린 및 이소옥사졸 부분을 함유하는 항 바이러스성 슈가-변형된 뉴클레이시드 및 그 제조 방법에 관한 것이다.특히, 고리더함반응을 이용하여 뛰어난 효능을 보여 신규한 선도 물질이 될 수 있는 항 바이러스성 뉴클레오시드 변형체를 설계, 합성하는 것이다.본 기술은 (a) 아미노산으로부터 N-보호된 아미노 에스테르를 합성하고, 이 에스테르를 환원시켜 N-보호된 아미노 알데히드를 합성하고, 이로부터 N-보호된 아미노 알도옥심(aldoxime)을 합성하는 단계, (b) 피리미딘 염기에 있는 아미노기 N1 및 N3를 보호기로 모두 보호한 후 약산과 반응시켜 하나의 보호기를 제거하여 N3-보호된 피리미딘 염기를 합성하는 단계, (c) 상기 피리미딘 염기로부터 미쯔노부 반응 조건하에서 알릴 알코올로 처리하여 N1-알릴 N3-벤조일 피리미딘(우라실/티민) 또는 유사한 반응 조건하에서 프로파르길 알코올로 처리하여 N1-프로파르길 N3-벤조일 피리미딘(우라실/티민/5-플루오로우라실)을 합성하는 단계, (d) 상기 N1-알릴 N3-벤조일 피리미딘(우라실/티민) 또는 N1-프로파르길 N3-벤조일 피리미딘(우라실/티민/5-플루오로우라실)을 상기 아미노 알도옥심과 [3+2] 고리더함반응시키는 단계를 포함하는 이소옥사졸린 또는 이소옥사졸 합성방법을 제공한다.본 기술은 합성한 항 이소옥사졸린 및 이소옥사졸 뉴클레오시드는 효능이 뛰어난 항 바이러스성 활동도를 보여준다. 특히 몇 개의 화합물은 그 항 바이러스성 활동이 뛰어나 항 바이러스제의 선도 물질의 도출이 기대된다.