일반기술

메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조 방법

* 구성 및 원리 본 기술은 1-이소프로필아민-3-[4-(2-메톡시에틸)페녹실]-2-프로판올 (이하 '메토프롤롤'이라 한다.)로부터 화학식 1로 표시되는 메토프롤롤 에난티오머(S-(-)-메토프롤롤 및 R-(+)-메토프롤롤)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술은 다음과 같은 제조과정으로 이루어진다. 1) 메토프롤롤 라세미체에 광학이성체화제 MCF(menthyl chloroformate)를 가하여 (±)-메토프롤롤-(-)-MCF 다이에스테레오머(diastereomers)를 얻고, 2) (±)-다이에스테레오머 혼합물을 HPLC(high performance liquid chromatography)를 이용하여 (+),(-)-다이에스테레오머로 분리하며, 3) 분리된 (+),(-)-다이에스테레오머를 알칼리로 가수분해하여 에난티오머를 얻는다.* 기술적 배경 메토프롤롤은 고혈압, 심부정맥, 천식에 사용되는 심장선택성 β1-아드레날린 차단제(β1-adrenergic blocker)이다. 이 약물은 부제(비대칭)중심을 갖는 키랄 (chiral)약물로서 S-(-)-메토프롤롤과 R-(+)-메토프롤롤이 존재하며, 각각의 에난티오머는 상이한 약물동태학적 성질과 약물역학적 성질을 보인다. 본 기술 개발자 광학적으로 순수한 메토프롤롤 에난티오머를 얻기 위해 키랄 유도체화 시약으로서 매우 경제적이며, β-차단제와의 반응조건을 맞추기가 용이하고, 높은 반응율로 안정한 다이에스테레오머를 형성시키는 광학활성 유도체화 시약[(-)-menthyl chloroformate, MCF]을 이용하여 다이에스테레오머를 제조하고 크로마토그래피로 분리한 다음 각 다이에스테레오머를 알칼리 가수분해하는 방법을 통해 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머를 제조함으로써 본 기술을 완성하였다.* 적용제품 및 관련시장 본 기술의 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머는 고혈압, 심부정맥, 천식에 탁월한 효능을 가지고 있어 고혈압 치료제, 심부정맥 치료제 및 천식 치료제와 같은 의약품 제재 산업분야에 적용될 것이다. * 특징 및 장점 본 기술은 다음과 같은 특징 및 장점을 가진다. 광학이성체화 시약인 (-)-MCF를 이용하여 메토프롤롤 라세미체로부터 (±)-다이에스테레오머 혼합물을 얻고 이 혼합물을 크로마토그래피로 분리한 다음 고온의 알칼리로 가수분해하여 메토프롤롤 에난티오머를 제조함으로써, 첫째, 종래의 비대칭 합성법이나 키랄 크로마토그래피를 이용한 제조방법에 비하여 라세미화(racemization) 없이 높은 수득율로 고순도의 에난티오머를 얻을 수 있는 경제적인 방법이다. 둘째, 본 기술술에 의해 생산된 에난티오머는 라세믹 혼합물로 투여되는 경우보다 낮은 복용량으로 효과를 나타내며 부작용이 적은 키랄 의약품의 제조에 이용될 수 있다.