일반기술

퀴나졸린 유도체

*원리 및 구성본 발명은 티로신 키나제에 대한 억제활성이 우수하며 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 질환 예를 들면 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 신규 화합물로서 퀴나졸린의 C-6과 C-7번 위치가 1,4-디옥산기에 의해 연결된 3환 구조의 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.*배경다양한 종류의 티로신 키나제 억제제들이 개발되어 암과 관련된 질병을 치료할 목적으로 연구가 진행되고 있다. 이들 티로신 키나제 억제제는 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제의 ATP 결합부 주변에 경쟁적으로 결합하여 키나제의 티로신에 자가인산화를 방해함으로써 신호전달 경로를 저해하여 종양의 성장을 억제하고 결국에는 소멸을 일으키게 된다. 성장인자와 결합하는 수용체 티로신 키나제는 세포내 신호전달체계에 있어 가장 중요하게 작용하는 단백질이다. 단백질 티로신 키나제의 신호체계는 다양한 세포내 작용, 대표적으로 세포의 성장, 분화, 이동, 그리고 대사를 조절하게 된다. 그러나 신호전달체계가 비정상적으로 활성화됨으로써 암의 생성, 성장과 확산을 하게 된다. 수용체 티로신 키나제는 세포의 티로신 키나제 도메인과 연결된 세포외 리간드 결합도메인으로 이루어져 있다. 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)는 다수의 아군(subfamily)을 포함하는데, 대표적으로 EGFR, HER2(ErbB2), HER3(ErbB3), 및 HER4(ErbB4)가 알려져 있다. 상피세포 성장인자(EGF)가 리간드 결합도메인의 수용체(EGFR)에 결합하게 되면 수용체 키나제는 이합체(homo- 또는 hetero-dimerization)를 형성하게 된다. 동시에 ATP에 의한 티로신 잔기의 인산화가 이루어지게 됨으로써 키나제의 신호전달체계의 활성을 이루게 된다. 형성된 생물학적 신호전달은 다단계의 신호를 거쳐 결국에는 세포의 성장 및 분화를 조절하게 된다.*종래기술현재 개발되어 있거나 또는 개발이 진행중인 상피세포 성장인자(EGF)의 신호체계를 저해하는 퀴나졸린 계열 화합물들로서는 PD-153035, Iressa™(ZD-1839), OSI-774, PKI166, GW572016, CI-1033 등이 알려져 있는데, 대부분 상피세포 성장인자(EGF)에 우수한 선택성을 보이고 있다. 이중에서도 이레사(Iressa™)는 비소세포성폐암 치료제로서 2002년에 일본에서 먼저 발매가 되었고, 이어서 2003년 미국에서도 발매가 허용되었다. 이레사(Iressa™)는 특별한 경우에 한하여 치료효과가 우수하게 나타나고는 있지만, 여러 가지 부작용을 가지며 말기 비소세포성폐암 환자군에 제한적으로 사용되는 단점이 있다. 또한, 상기한 대부분의 개발중인 퀴나졸린 화합물들은 경구투여 때 낮은 용해도에 의한 낮은 생체이용율을 나타내는 바, 이에 약동력학적(pharmacokinetic) 특성을 증가시키는 방향으로 개발이 진행되어 왔다. 가장 우수한 티로신 키나아제 활성을 보이는 것으로 알려져 있는 PD-153035는 낮은 용해도에 의한 낮은 생체이용율 때문에 더 이상 개발이 진행되지 못하였다. 용해도를 증가시키기 위한 노력의 일환으로 퀴나졸린의 C-6 위치에 아민기를 도입하는 방법에 대하여 많은 연구가 이루어져 있다. 그 예로서, 이레사(Iressa™)는 C-6에 몰폴리닐프로폭시(morpholinyl propoxy)기가 도입됨으로써 생체 이용율뿐만 아니라, 생체 내 화합물의 안정성도 현저히 증가되었다. 이레사의 성공적인 합성전략을 이용하여 용해도, 흡수율 그리고 생체이용율을 증가시키는 연구는 지금도 적극적으로 이루어지고 있다. 본 발명 역시 퀴나졸린의 C-6 또는 C-7 위치를 변화시켜 수용성을 증가시키는 연구의 일환으로 수행된 결과이기도 하다.*특징 및 장점1)1,4-디옥산기의 도입으로 화합물의 용해도가 증가되는 효과를 기대.2)티로신 키나제의 억제 활성이 우수하므로 비정상적인 키나제이 활성으로 야기되는 질환 특히 폐암이나 유방암의 치료제로 유용하게 사용 가능.