일반기술

항암 활성을 함유하는 퓨란퀴논 유도체

*원리 및 구성본 발명은 암세포의 성장인자수용체 티로신키나아제(growth factor receptor tyrosine kinases, RTKs) 및 토포아이소머라제-I(topoisomerase-I, 이하 "Topo-I"이라 약칭함)에 대한 억제작용을 갖는 퓨란퀴논 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.*배경성장인자(growth factor)와 그 수용체(growth factor receptor)간의 상호작용은 정상세포의 성장 및 분화에 필수적이다. 이러한 세포내 신호전달은 RTKs가 ATP로부터 하나의 인산기(phosphate group)를 수용체의 티로신기로 전달하는 수용체의 인산화과정으로 유발되는데, RTKs 및 수용체가 돌연변이(mutation) 또는 과발현(overexpression)되어 수용체의 조절기능이 저하되면, 세포내 신호전달에 이상이 생겨 비정상적인 세포성장을 일으키고, 궁극적으로 암이라고 일컬어지는 무한 세포 성장에 이르게 된다. 예를 들면, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 및 표피성장인자(epidermal growth factor, EGF)의 경우, 성장인자와 각 수용체간의 상호작용으로 인한 세포내 신호전달(cell signaling)이 세포분열을 유도하게 되는데, 이때, RTKs 또는 수용체의 조절기능이상은 유방암(breast cancer) 및 다른 장기(organ)에 일어나는 암과 관련되어 있다. 따라서, 세포내 신호전달의 이상 억제 및 종양유전자(oncogene) 활성 제거를 제공하는 RTKs 저해제가 암과 관련된 질병군의 치료에 중요한 치료법으로 부각되고 있다. 일례로, 2001년 노바티스(Novartis)사가 개발한 글리벡(Gleevec)의 성공 사례는 세포 내 신호전달 체계 (Signal Transduction system)의 제어를 통한 항암제 개념을 실체적으로 입증하였고, 아스트라제네카(AstraZeneca)사의 이레사(Iressa, Gefitinib, ZD1839)는 EGFR의 저해제로서 현재 비소세포폐암, 유방암, 전립선암, 난소암 등에 대하여 임상 3상 실험이 진행되고 있고 일본에서는 2002년에 승인을 받아서 치료제로 사용되고 있으며, 수젠(Sugen)사의 SU5416은 RTKs중에 혈관내피세포에만 존재하는 VEGRFR과 염기성 섬유아세포 성장인자 수용체(bFGFR)를 선택적으로 억제하여, 암세포의 신생혈관을 막는 것으로 밝혀졌다. 이외에도 다수의 EGFR, VEGFR, PDGFR, FGFR등의 RTK에 대한 저해제가 항암제로서 임상실험 중에 있다.*종래기술임질, 단독 및 타박상 등의 치료목적으로 사용되는 참오동나무의 성분인 퓨란퀴논계 화합물은 새로운 유도체인 메틸 5-하이드록시-디나프토[1,2-2',3']퓨란-7,12-디온-6-카르복산이 분리되어 구조가 결정된 바 있으며(우영아 등, 약학회지, 38(5), 516, 1994; 장성기 등, 약학회지, 35(6), 483, 1991), 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논과 페놀 유도체를 축합반응하여 퓨란퀴논계 화합물을 합성한 예가 알려져 있다 (C. C. Cheng 등, J. Med. Chem., 36, 4108, 1993; L. Weinberger 등, J. Heterocyclic Chem., 6, 761, 1969). 상기의 복환구조로 이루어진 퓨란퀴논계 화합물이나 헤테로고리 화합물들은 생리활성을 가지며, 특히 평면구조의 화합물들은 매우 뛰어난 항암 활성을 갖는다. 이와 비슷한 구조를 갖는 기존의 항암제로는 스트렙토니그린(streptonigrin), 캄토테신(camptothecin) 및 엘립티신(ellipticine) 등이 알려져 있으나, 충분한 항암활성이 부족하거나 정상세포에 대한 독성이 심각하여 많은 문제점이 있다. 이에 본 발명자들은 본 발명의 퓨란퀴논계 화합물들이 RTKs에 대한 억제작용을 나타낼 뿐만 아니라 기존의 토포아이소머라제 억제 항암제들과 비교하여 동등하거나 높은 항암활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.*특징 및 장점본 발명의 퓨란퀴논 유도체는 RTKs 및 토포아이소머라제에 대한 저해효과가 뛰어나고, 사람의 암세포에 대한 세포독성 또한 우수하여, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.