일반기술

사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체

*원리 및 구성본 발명은 사이클로펜타 [d][1,2]-옥사진 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 신규 구조를 가지는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체와, 상기한 신규 화합물이 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3, CD45, LAR(Leukocyte Antigen-Related), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR(vaccina human-related)과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대한 약리학적 억제활성이 우수하므로 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 하용 가능한 염을 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등과 관련된 질병의 치료 및 예방제로 사용하는 용도에 관한 것이다. *배경PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1 및 VHR과 같은 단백질 포스파타제(PPases)의 생체내 활성에 관한 설명에 따르면, 단백질 포스파타제(PPases)들의 독특한 활성이 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조정 및 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 발견되었다. 단백질 포스파타제의 과잉발현 또는 변경된 활성은 또한 다양한 질병의 증상 및 진행에 간여하고 있다. 나아가, 이들 PTPase들을 억제하는 것이 특정 유형의 질병, 예를 들면 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증 및 다양한 형태의 암의 치료에 도움을 줄 수 있음을 시사하는 증거들이 계속 증가하고 있다.*종래기술PTP1B 저해제의 연구는 잠재적으로 인슐린 내성을 극복하고 혈장의 당과 인슐린을 저혈당을 유발하지 않고 정상화시킬 수 있어 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하여 이 분야에 대한 연구는 매우 광범위하게 이루어지고 있다. Wyeth-Ayerst와 American Home Products는 PTP1B 억제제에 대하여 광범위하게 수록된 10여건의 특허들을 공고하였고(US 6121271, 6110963, 6110962, 6103708, 6063815, 6057316, 6001867, WO 9961436, 9961410, 9958522, 9958521, 9958520, 9958519, 9958518, 9958514, 9958511), 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다(Wrobel, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3199, Malamas, M. S. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 995, Malamas, M. S. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1293, Wrobel, J. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1535). 이들은 PTP1B 억제제 연구를 통하여 벤조퓨란 그리고 벤조티오펜 바이페닐 등 새로운 구조를 가지면서 수십 nM의 IC50 값을 갖는 화합물들을 제안하였다. 쥐를 통한 생체내 실험에서도 시글리타존(ciglitazone) 보다 더 좋은 혈장내 당 감소를 나타내는 물질을 발견하였다. 최근에는 임상에서 다음 구조로 표시된 Ertiprotafib의 개발이 임상 2상에서 중단된 상태이다*특징 및 장점1)신규 구조의 물질로서 PTP-1B, CD45, LAR, Cdc25B, VHR, Cdc25A, Cdc25C, Yop, PP1에 대하여 우수한 저해활성을 나타냄.2)자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등 광범위한 질병의 치료 및 예방에 유용.