일반기술

5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온유도체

*원리 및 구성본 발명은 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2,4-피리미딘다이온 모핵의 C-5 위치에 다양한 이미노메틸기가 치환되어 있는 신규 화합물로서 수용체 티로신 키나제(RTK)로서의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 우수한 억제활성을 나타내는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것이다.*배경수용체 티로신 키나제(RTK)는 표적 단백질을 인산화하여 세포증식 및 분화를 조절하는 작용을 한다. 이러한 수용체 티로신 키나제(RTK)의 대표적인 예로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)에 관여하는 이레사(Iressa, ZD1839, AstraZeneca)는 비소세포 폐암(NSCLC, Non-Small-Cell Lung Carcinoma) 치료제로서 일본(2002년 7월)과 미국(2003년 5월)에서 판매가 승인된 바도 있다. 그 외에도 여러 후보 물질들이 EGFR를 목표로 임상에 진행중에 있고, 임상2상 이상에 있는 화합물로는 Cetuximab(IMCLONE사), R3(Center of Molecular Immunology), OSI-774(OSI/Genentech, Roche), GW2016(GlaxoSmithKline), CI-1033(Pfzer), PKI-166(Novatis), EMD-720000(Merck) 등이 있다.한편, 2,4-피리미딘다이온의 유도체는 DNA와 RNA의 구성요소로 치료약으로서 많은 잠재력을 가지고 있을 것으로 추측되고, 이에 본 발명에서는 수용체 티로신 키나제(RTK)의 저해활성을 가지는 화합물로서 2,4-피리미딘다이온을 기본골격으로 하는 신규 유도체를 합성하여 이를 특허출원하는 것이다.현재까지 발표된 바에 따르면, 2,4-피리미딘다이온의 유도체 중에서도 C-6 위치에 아미노기(-NH2)가 치환되어 있고, C-5 위치에 이미노메틸기, 이미노하이드록시기, 이미노페닐기 또는 페닐하이드라지닐기가 치환된 몇몇 화합물의 합성예가 공지되어 있다.(참고문헌: Brederek, H.; Simchen, G.; Whal, R.; Effenberger, F. Chem Ber. 1968, 101 512. Hirota, K., Kubo, K., Sajiki, H. Chem. Pham. Bull., 1997, 45, 542.) 하지만, 이들 화합물에 대한 수용체 티로신 키나제(RTK)의 저해활성을 밝힌 예는 없다.*제조방법 상의 특징본 발명은 2,4-피리미딘다이온을 기본골격으로 하고, C-5 및 C-6 위치의 치환기를 변형시켜 의약적으로 유용한 용도를 가지는 신규 화합물을 개발하고자 노력한 결과, 2,4-피리미딘다이온 모핵을 출발물질로 하면서 출발물질의 C-5 위치에 목적하는 다양한 치환기를 직접 도입하는 방법을 개발하게 되었고, 또한 상기한 신규 제법에 의해 C-5 및 C-6 위치에 다양한 치환기가 도입된 신규 구조의 2,4-피리미딘다이온 유도체를 합성하게 되었고, 이 화합물이 수용체 티로신 키나제(RTK)로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대하여 생물활성을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.*특징 및 장점본 발명에 따른 신규 화합물은 수용체 티로신 키나제로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 억제활성을 가지고 있으므로 항암제로서 유효하다.