일반기술

4-히드록시-2-피롤리디논의 제조 방법

*원리 및 구성본 발명은 생리 활성작용을 갖는 여러가지 물질들의 제조 주요 중간체인 라세믹 및 광학 활성 4-히드록시-2-피롤리디논을 고순도 및 고수율로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.*배경피롤리디논 유도체는 피롤리돈을 기본 골격으로 갖는 화합물로서 신경 이상 관련 질병 등에 유용하다. 특히, 4-히드록시-2-피롤리디논은 간질병 치료제인 R-(-)-4-아미노-3-히드록시부타노산(R-(-)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid; GABOB); 뇌기능 개선과 치매 치료 효과를 나타내는 옥시라세탐; 및 지방산의 β-산화 반응과 에너지 생성을 위하여 세포질(cytosol)로부터 미토콘드리아로 이동시키고 골격근과 심장근육이 필요한 대사 에너지를 제공하며, 지방산의 산화 케톤체, 피루베이트(pyruvate), 아미노산으로부터의 에너지 생성, 근육과 심장 에너지 증가, 최대 산소 소비량 증가, 대사 에너지의 저장 및 세포 속으로의 이동, 경련 감소, 신체 저항성 증가, 체내 암모니아의 농도 조절, 결합 조효소 A(coenzyme A)와 유리 조효소 A의 농도 조절, 세포막과 효소의 독성요소인 아실(acyl) 및 아세틸(acetyl) 화합물의 독성 농도 제거, 인체 면역체계를 자극하여 세포막의 안정화에 작용하는 L-카니틴의 제조 중간체로서 사용될 수 있어, 다양한 제조방법들이 연구되고 있다.*종래기술일본특허출원 제1983-183749호에는 에틸 4-펜테노산 에스테르(ethyl 4-pentenoic ester)를 출발물질로 사용하여 라세믹 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 방법에 의하면 5-클로로-4-히드록시펜타노산과 암모니아를 알루미나 또는 실리카겔 촉매하에서 고리화 반응시킴에 따라 목적물의 수율이 매우 낮고 정제가 어려운 문제점을 갖는다. 일본특허출원 제1983-183756호 및 제1986-176564호에는 5-클로로-4-히드록시펜타노산 유도체를 이용하여 라세믹 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법은 고압 반응장치에서 과량의 암모니아를 사용하고, 상당양의 부산물이 발생함에 따라 최종산물의 정제 및 분리가 복잡한 단점이 있다. 한편, 문헌[Synthesis, 1978, 614 및 Synthesis, 1992, 403]에는,5-아미노-4-옥소펜타노산 에스테르(5-amino-4-oxopentanoic ester)를 출발물질로 하여 이스트로 광학 활성 중간체인 5-아미노-4-히드록시펜타노산을 제조하고 이를 고리화 반응시켜 광학 활성 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법을 제공하고 있는데, 상기 방법은 5-아미노-4-히드록시펜타노산을 제조하기 위한 단계에서 기질인 5-아미노-4-옥소펜타노산 에스테르의 사용량에 대해 용매 및 이스트의 사용량이 각각 100배 및 4배 정도로 과량 사용되어야 하며, 또한 상기 고리화 반응 단계에서 고가의 헥사메틸디실록산(hexamethyldisiloxane)을 사용해야 하는 문제점이 있다.또한 문헌[J. Chem. Res., Synop, 1984, 4, p132]에는 5-클로로-4-옥소펜타노산 에스테르를 출발물질로 사용하여 광학 활성 중간체인 5-클로로-4-히드록시펜타노산을 얻고 이를 암모니아와 반응시켜 광학 활성 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법도 용매 및 기질의 사용량이 과량 요구되고, 고리화 반응 단계에서 과량의 암모니아와 고압 반응기구를 필요로 하며, 다량의 부산물이 발생함에 따라 최종산물의 정제와 분리가 복잡하다.*특징 및 장점과량의 용매를 이용하거나 고압 반응장치에서 과량의 암모니아를 필요로 하는 종래의 방법에 비해 별도의 정제과정 없이 간단한 방법으로 4-히드록시-2-피롤리디논을 제조할 수 있다.