일반기술

알긴산 나트륨 피복층을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 경구제제 및 그의 제조방법

*원리 및 구성본 발명은 산 안정성, 약물 용출성 및 보관 안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 경구 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. *배경벤즈이미다졸 유도체의 대표적인 약물로는 란소프라졸(lansoprazole)이 알려져 있으며, 이는 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitor)로 작용한다. 즉 란소프라졸은 위산 생성에 관여하는 프로톤 펌프를 불활성화시켜 위산 분비를 억제함으로써 위궤양, 십이지장궤양 및 위식도 역류성 질환에 대해 뛰어난 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 그러나 벤즈이미다졸 유도체들, 특히 란소프라졸은 산에 매우 불안정한 화합물로서 산성용액에서 쉽게 분해 및 변형된다는 단점이 있다. 또한, 수용액 상태에서는 pH가 란소프라졸의 안정성에 영향을 주므로, 25℃ 및 pH 5인 조건에서 란소프라졸의 반감기가 30분 정도이며, pH 7인 경우에도 반감기는 18시간에 지나지 않는다. 산에 불안정한 란소프라졸이 위산 분비 억제제로서 약리효과를 나타내기 위해서는 소장 상부에서 빠르게 방출 및 흡수되어야 하나, 란소프라졸을 경구로 투여할 경우에는 pH 1.2의 위액환경에서 쉽게 분해 및 변형되므로 목적하는 약리효과를 나타내지 못한다는 문제점이 있다. 종래에 이러한 문제점을 해결하기 위하여 란소프라졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체를 장용 피복제로 코팅하였다. 그러나 일반적으로 장용피복제들은 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트나 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 산성화합물(pH 5.5 정도)이며, 이들 장용 피복제로 란소프라졸을 피복할 경우 란소프라졸이 산성의 장용피와 접촉하여 분해 및 변형되어 란소프라졸의 함량이 감소하게 되는 문제점이 있다.*종래기술벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 약제조성물의 안정성을 확보하기 위해 염기성 무기 칼슘염 및/또는 염기성 무기 마그네슘염을 혼합하여 약제조성물을 제조하는 방법이 시도되었다(일본 특개소 62-277322). 또한 이러한 벤즈이미다졸 유도체들의 안정성을 향상시키기 위해 일반적으로 알칼리성 물질(유럽특허출원 제 247983호)이나 방산성 물질, 만니톨(유럽특허출원 제646006호)이나 티타늄 디옥사이드(WO 96-37195)와 같은 불활성 물질 등이 첨가되었다. 그러나 이와 같은 첨가제들은 생리학적이 이유들로 이들의 첨가가 회피되고 있는 실정이며 이와 같은 방법으로 제조된 제제는 소장 내에서 약물의 방출이 완전하지 않다는 문제점과, 염기성 무기염을 사용함으로써 코어의 pH가 상승하여 pH가 낮은 위액이 삼투압에 의해 장용피층으로 침투하여 장용피층을 빨리 붕해시키는 문제점이 있다. 위와 같은 첨가제들을 첨가하지 않고 안정성을 확보하려는 방법도 시도되어졌다. 산성화합물인 장용피복제로 피복시 생기는 문제점을 해결하기 위해서, 미세결정상 셀룰로오스의 수불용층으로 란소프라졸을 1차 피복한 후, 장용성 피복물질로 2차 피복시키는 방법이 시도되었다(덴마크 특허 공개공보 제3046559호). 그러나, 이와 같은 방법으로 제조된 제제는 피복내 약물이 소장의 말단 부분에서 방출되기 때문에 소장 상부에서 방출되어야 하는 란소프라졸에는 부적합하다는 문제점이 있다.*특징 및 장점1)알긴산 나트륨의 흡습성을 이용하여 외부의 수분침투를 지연시킴.2) 산에서 불용성이고 산성환경에서 수축하는 성질을 가진 알긴산 나트륨 피복을 장용코팅 전후에 형성함으로써 약물 용출성이 우수.3)장기적인 저장안정성 및 내산성이 크게 향상된 벤즈이미다졸 유도체의 경구 제제를 개발.4)본 발명에 따른 란소프라졸 경구제제는 우수한 약물 용출성을 가지며 위산저항성이 매우 우수하고, 장기적인 저장 안정성이 크게 향상되었음.