일반기술

자가미세유화형 에멀젼 시스템을 이용한 국소이식형 항암제제

*원리 및 구성본 발명은 자가미세유화형 에멀젼 시스템을 이용한 국소이식형 항암제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 나이트로소우레아계 항암제 및 항암제를 서방화할 수 있는 생분해성 고분자로 이루어진 약제조성물에 특정의 오일, 조영제 및 계면활성제를 첨가함으로써 수용액(물, 혈액)에서 자발적으로 오일 및 조영제가 항암제의 가수분해를 억제하는 보호층을 형성하는 자가미세유화형 에멀젼 시스템의 개념을 도입하여 항암제의 안전성을 개선하도록하는 자가미세유화형 에멀젼 시스템을 이용한 국소이식형 항암제제에 관한 것이다.*종래 기술뇌종양 화학요법제로 가장 널리 이용되어온 나이트로소우레(nitrosourea)계 항암제, 특히 카무스틴(carmustine)이라는 이름으로 알려져 있는 BCNU(1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea)는 화학구조적으로 지질 용해성이 있고 분자량이 작아서 전신 투여시 혈관-뇌장막을 어느정도 투과하고 따라서 체순환계로부터 뇌로의 약물 이행이 가능하다고 여겨지고 있으나 실제로 혈장 반감기가 20분 이내이기 때문에 혈장과 뇌척수액에서 급격히 소실되어 치료효율이 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 또한, 투여용량에 의존적으로 골수억제(bone marrow suppression), 폐섬유화(pulmonary fibrolysis) 및 신장독성 등의 심각한 부작용을 유발한다. 이러한 단점을 보완하기 위해 생분해성 고분자를 이용한 서방형 뇌종양 치료제가 개발되어왔으며 생분해성 고분자인 폴리안하이드라이드(polyanhydride)를 기제로 하여 텍솔(Taxol), 캄토테신(Camptothecin) 또는 카무스틴(Carmustine)을 함유한 제형이 미국특허 제 5,626,862호에 개시되고 있다. 이는 종래의 비분해성 고분자가 체내 잔류하는 문제를 극복할 수 있는 제형이다. 이들 약물 가운데 카무스틴을 함유한 폴리안하이드라이드 제형이 상품화되어 글리아델(Gliadel등록상표)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 하지만 글리아델 역시 물, 혈액에 대한 항암제의 안정성을 제공하지 못하며 이로인해 방출되어진 항암제가 분해되어 약물 효력을 발휘하지 못하며 또한 조직으로 투과에 한계를 나타내고 있다.*배경약물과 약물전달체의 공유결합화합물인 경우 뇌조직 투과성의 증진 및 항암제의 안정성을 증진시킬수 있음이 보고[Dang, W.B., Covalent coupling of methotrexate to dextran enhances the penetration of cytotoxicity into a tissue-like matrix. Cancer Research, 54, 1729-1735. 1994] 되었다. 또한 분자량의 크기에 따른 카무스틴과 이뮤노글로불린 G(immunoglobulin G, IgG)의 혈류로의 유실속도를 측정한 보고[Chi-Hwa Wang, The delivery of BCNU to brain tumors, journal of controlled release, 61, 21-41. 1999]에 따르면 카무스틴은 분자량(MW=214)이 작고 반감기가 짧은 반면 이뮤노글로불린 G의 분자량(MW=146,000)은 매우 크고 확산계수가 카무스틴에 비해 106배 만큼 작음에도 불구하고 분자량이 작은 카무스틴이 혈류내에서 유실속도가 빨라서 조직내 투과가 감소되는 것으로 보고되었다. 따라서 본 발명에서는 항암제의 뇌 조직 투과성 증진과 카무스틴의 혈액 내에서의 가수분해를 감소시켜 카무스틴의 안정성을 증진시킬 수 있는 새로운 항암제제를 개발하고자 하였다.*특징 및 장점1)수용액(물, 혈액)에서 자발적으로 오일, 조영제 및 계면활성제가 항암제의 가수분해를 억제하는 보호층을 형성하는 자가미세유화형 에멀젼 시스템의 개념을 도입하여 항암제의 안전성 확보 및 혈류로의 이행을 막아 뇌조직의 투과성을 향상 2)삼투압유도제로 조영제을 사용함으로써 종양세포 주위의 삼투압을 증진시킴으로서 항암제의 세포 독성효과를 증진3)생분해성고분자에 함유된 카무스틴의 방출의 조절을 할 수 있는 국소이식형 항암제제를 제공