일반기술

신규한 칼모듈린 길항제 및 이를 포함하는 면역 억제제

* 배경최근의 화학유전학 (chemical genetics) 접근법은 생물학적 활성을 갖는 화학물질의 특이적 표적 단백질의 발굴 및 동정을 가능하게 하고 있다 [1]. 친화 매트릭스에 기초한 단백질 분리 [2] 및 파아지 디스플레이 바이오패닝 [3]이 이와 같은 목적을 이루기 위한 주요 수단으로 개발되었다. 이런 방법들은 고정된 생리활성 화학물질에 대한 친화력에 따라 표적 단백질을 선별하는 것에 기반을 둔다. 이러한 접근법은 FK506 [2], 라파마이신 [4], 트라폭신 [5], 라디시콜 [6], 푸마질린 [7], 및 택솔 [8]을 포함하는 많은 생리활성 화합물의 특이적 표적을 동정하는 데 성공적으로 이용되고 있다.최근, 생물학적으로 관심의 대상이 되나 작용기작이 알려지지 않은 다수의 화학물질들이 천연물 및 화학물질 라이브러리로부터 분리되고 있다. 이런 화학물질의 표적을 동정하는 것은 기능 유전체학 및 질병관련 신약개발에 엄청난 이익을 제공할 수 있다. HBC가 종양 세포의 성장을 억제하는 기작은 전혀 알려진 바 없다. 흥미롭게도 HBC는 커큐민의 직접적인 결합 표적의 하나인 CD13/아미노펩티다아제 N (APN)의 활성을 억제하지 않는 것으로 밝혀졌으며 HBC는 종양 세포에서 APN이 아닌 세포 성장에 영향을 미치는 다른 새로운 단백질에 작용하는 것으로 판단되었다.* 과제본 발명자들은 화학유전학 접근법으로 커큐민의 유도체의 하나인 HBC의 표적 단백질을 찾고자 예의 연구 노력한 결과 Ca2+/CaM가 HBC의 표적 단백질임을 발견하였으며, HBC가 Ca2+/CaM에 대한 길항제로 작용하고 HBC가 Ca2+/CaM을 통하여 면역 반응에 관여하는 IL-2의 발현을 억제함으로써 면역 질환에 이용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 커큐민 또는 커큐민 유도체를 유효성분으로 포함하는 칼모듈린 길항 조성물을 제공하는 데 있다.본 발명의 다른 목적은 커큐민 또는 커큐민 유도체를 포함하는 칼모듈린 길항작용을 통한 면역억제제를 제공하는 데 있다.* 구성커큐민 또는 이의 유도체는 혈관신생 억제 효과가 있는 것으로 알려진 화합물로서 (Arbiser, J. L. et al., Mol. Med. 1998, 4, 376) 본 발명자에 의해 출원된 WO 03/105751 (본 특허문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입된다)에 커큐민 유도체 및 그 합성 방법이 상세히 기재되어 있다.본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 칼로듈린 길항 조성물의 유효성분은 바람직하게는 커큐민, 데메톡시커큐민, 디메틸데메톡시커큐민, 데메톡시커큐민옥심, 히드라지노커큐민 (HC), 히드라지노데메톡시커큐민, 히드라지노비스데메톡시커큐민, 히드라지노벤질커큐민 (HBC), 히드라지노벤질데메톡시커큐민 또는 히드라지노벤질비스데메톡시커큐민, 테트라히드로커큐민 (THC)이며, 보다 바람직하게는 커큐민, 히드라지노커큐민 (HC), 히드라지노데메톡시커큐민, 히드라지노비스데메톡시커큐민, 히드라지노벤질커큐민 (HBC), 히드라지노벤질데메톡시커큐민 또는 히드라지노벤질비스데메톡시커큐민이며, 보다 더 바람직하게는 커큐민, 히드라지노커큐민 (HC) 또는 히드라지노벤질커큐민 (HBC)이고, 가장 바람직하게는 히드라지노벤질커큐민 (HBC)이다.본 발명의 화합물에 비대칭 탄소 중심이 있는 경우 본 발명의 화합물의 입체 이성질체가 있을 수 있다는 것은 당업자에게 자명하며, 본 발명의 길항효과를 나타내는 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.입체이성질체가 존재하는 본 발명의 화합물을 합성하는 경우에는 라세미체가 통상적으로 제조된다. 따라서, 라세미체도 본 발명의 범위에 포함되는 것은 당업자에게 명확한 것이다.* 효과본 발명은 커큐민 또는 커큐민 유도체를 유효성분으로 포함하는 칼모듈린 (CaM) 길항 조성물 및 상기 화합물을 포함하는 면역억제제를 제공한다. 본 발명의 커큐민 또는 커큐민 유도체는 칼모듈린에 대한 탁월한 길항 작용이 있으며, 칼모듈린 길항 작용을 통하여 사이토카인 발현을 억제함으로써 우수한 면역억제활성을 나타낸다.