일반기술

신규한 아미노펩티다아제 Ｎ 억제제

* 배경 및 요약본 발명은 아미노펩티다아제 N의 신규한 억제제인 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.아미노펩티다아제 N (APN/CD13, EC 3.4.11.2)은 아연 메탈로펩티다아제의 M1 패밀리의 하나로서 골수성 세포 분화의 리니지 마커인 세포표면 분자 CD13과 동일한 것이다. APN 기능에 대한 연구결과에 따르면, 메탈로펩티다아제인 APN은 주로 세포막에 위치하며, 세포표면에서 몇몇 사이토카인을 포함하는 생활성 단백질을 분해하고 엔케팔린과 같은 시그널 펩타이드의 하향-조절 및 뇌 및 말초기관에서 레닌-엔지오테신계의 대사과정에 관여 한다. 이와 같은 APN의 다기능성은 다양한 조직에 APN이 분포하는 것과 연관성이 있는 것으로 판단되며, APN의 각각의 기능은 존재하는 위치에 의해 좌우된다. 최근, APN은 NGR (Asn-Gly-Arg) 펩타이드 모티프에 대한 혈관 내피 세포 수용체로 확인되었으며, 상기 모티프는 선택적으로 종양맥관으로 이동하는 것으로 알려져 있다. 또한 APN은 종양혈관 등 혈관신생이 일어나는 형태의 혈관에서만 유일하게 발현되고 있다.APN의 효소 활성을 억제할 수 있는 항체를 포함해서 몇몇 APN 억제제는 인간의 유방암 종양세포로 피하주사된 마우스에서 혈관신생 및 종양성장을 강력하게 억제하였다. 상기 연구결과는 본 세포외효소인 APN이 종양 혈관신생에 대한 새로운 치료 타깃이 될 수 있음을 시사하는 것이다. 혈관신생은 배아의 발생, 상처치료 및 조직 또는 기관의 재생과 같은 다양한 생리적 과정에서 필수적이다. 그러나, 지속적인 비조절성 혈관신생은 류마티스 관절염, 당뇨성 망막염, 고형 종양, 혈관종 및 건선과 같은 혈관신생성 질병을 유발시킨다. 상기 혈관신생 과정은 종양 사이토카인, 혈관내피세포 성장인자 (VEGF) 및 염기성 섬유아세포 성장인자 (bFGF)에 의하여 내피세포의 성장을 촉진시키는 단계, 메탈로프로테아제에 의하여 세포외 기질 단백질을 분해시티는 단계, 세포막 접착분자, 내피세포 분화 및 관 형성에 의하여 매개되는 내피세포의 이동 단계와 같은 여러 단계로 구성되어 있다. 따라서, 상기 과정들의 저해는 혈관신생과 연관된 암 및 다른 인간의 질병의 치료를 위한 새로운 치료 전략으로서 대두되게 되었다.* 기술적 과제본 발명의 발명자들은 APN에 특이적으로 작용하는 억제제를 개발하고자 다양한 화학물질 및 천연물을 스크리닝한 결과 본 발명의 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드가 탁월한 특이적 APN 활성 억제 효과 및 항-혈관신생효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.따라서, 본 발명의 목적은 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드를 제공하는 데 있다.본 발명의 다른 목적은 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드를 유효성분으로 포함하는 아미노펩티다아제 N (APN)의 억제제를 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 (a) 약제학적 유효량의 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈관신생으로 인한 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.* 효과본 발명은 아미노펩티다아제 N (APN)의 신규한 억제제인 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 N-히드록시-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세타미드는 특이적이면서 강력하게 APN 활성을 억제하며 세포독성 없이 낮은 농도에서 혈관신생을 억제하는 활성이 있다.