일반기술

신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조 방법

* 배경 및 요약본 발명은 신규한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 히스톤 디아세틸라아제 억제 활성을 통하여 항암 활성을 갖는 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.아세틸라아제 및 디아세틸라아제에 의하여 조절되는 히스톤의 아세틸화는 유전자의 발현에 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 아세틸화된 히스톤이 전사 활성 부위에서 관찰되는 반면, 전사적으로 비활성인 유전자들은 히스톤의 저아세틸화와 관련이 있는 것으로 관찰되었다. 히스톤의 부적절한 아세틸화 상태는 비정상적인 과성장 및 변형된 세포 사멸 양상의 원인이 되며 결과적으로 종양 형질 전환이 일어나는 것으로 보고되고 있다.히스톤-변형 효소에 대한 최근의 연구에 의하면, 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC)는 종양화에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 인간으로부터 발견되고 11 개의 멤버가 클론된 HDAC는 몇 몇 종양세포에서 과발현된다. 흥미롭게도, 특히 HDAC 6에 의하여 조절되는 튜블린 아세틸화의 감소가 알츠하이머와 같은 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에게서 관찰되었다. 따라서, HDAC 활성 억제는 암 및 기타 다른 질병의 치료에 적용할 수 있을 것으로 인식되어 지고 있다. 실제로, 특정한 억제제에 의한 HDAC 억제는 분자 및 세포 수준에서 단백질의 아세틸화, 특정 유전자의 발현 및 세포의 형태, 증식 및 이동 등에 변화를 초래한다. 지난 10년 동안, 공지된 HDAC 억제제들의 구조에 기초하여 자연계에서 또는 화학적 합성으로 얻어진 수많은 HDAC 억제자가 아세틸화 및 디아세틸화의 연구에 유용한 도구로 사용될 수 있다는 것이 보고되어 졌다. 잘 알려진 HDAC 억제제 중 트리코스타틴 A(TSA), HC 독소, 아피시딘 (apicidin) 및 최근의 FK228 등은 곰팡이로부터 분리되었으며, 한편 소듐 부틸레이트, 수베로일라닐리드 하이드록삼 산 (SAHA) 및 MS 27-275를 포함한 벤즈아미드 유도체가 합성되었다. 이 중에서 FK228, SAHA 및 벤즈아미드 유도체 (MS 27-275) 등이 임상시험 중에 있다.* 기술적 과제본 발명자들은 HDAC 억제제인 SAHA의 구조에 기초하여 신규한 HDAC 억제제를 합성하고자 예의 연구 노력한 결과, 효율적으로 합성방법으로 제조된 본 발명의 신규한 나프틸티오헵타노미드 유도체가 HDAC의 활성 억제와 연관된 생물학적 현상, 즉, 단백질의 과아세틸화, 타깃 유전자의 상향-조절, 종양 세포 칩임 억제 및 종양 성장 억제에서 그 활성이 우수한 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.따라서, 본 발명의 목적은 신규한 HDAC 활성 억제 화합물인 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드를 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드를 포함하는 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 활성 억제제를 제공하는 데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드를 포함하는 항암용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.본 발명의 또 다른 목적은 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.* 효과본 발명은 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 억제 활성을 갖는 신규한 화합물인 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 공지된 화합물인 SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid) 보다 우수한 생체 흡수성을 가지므로 SAHA 보다 우수한 약물동력학적 특성을 가지며, 우수한 HDAC 활성 억제 및 향상된 종양 생성 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드 제조방법은 간단하면서도 탁월한 효율로 N-히드록시-7-(2-나프틸티오)헵타노미드를 제조할 수 있다.