일반기술

신코나 기재 이작용성 촉매

[기술개요]본 기술은 신코나 알칼로이드계 촉매에 특정 작용기를 치환시켜 프로키랄한 메소-고리 산무수물과 친핵체를 동시에 활성화시키는 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매, 이를 합성하는 방법, 및 상기 촉매를 사용하여 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물로부터 탈대칭화 반응을 통해 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다.본 기술의 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매는 종래의 촉매에 비하여 온화한 반응 조건에서 높은 수율 및 높은 입체선택성으로 다양한 키랄성 헤미에스터를 제조할 수 있다. 상기 표에 기재한 바와 같이 본 기술은 동일한 출발물질로부터 동일한 목적물질을 수득함에 있어서 동일한 촉매량을 사용할 경우 본 기술의 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매는 상온에서도 높은 수율 (>92%)로 높은 입체선택성을 보이는데 비하여 종래의 촉매(일본 Diaso사)는 동일한 입체선택성을 보이기 위해서는 약 -20~-30℃에서 반응을 진행하여야 하며, 반응 수율도 (>60%)로 떨어진다. [기술의 특징과 효과]제약업계를 중심으로 의약품의 원료 물질, 중간체, 활성물질로서의 광학이성체 전반에 대한 수요는 급증하고 있다.일반적으로 거울상 이성질제를 얻기 위한 통상적인 유기합성방법은 종종 천연물로부터 얻을 수 있는 키랄 보조제를 사용하거나 라세미 화합물의 분할이 있다. 키랄 보조제는 촉매량이 아닌 당량으로 사용해야하고, 자연에서 발견되는 화합물임으로 구조적 제한이 있다. 분할제를 사용하는 라세미체의 분할방법은 원하지 않는 거울상 이성질체는 버려지는 것을 의미하며, 수율이 낮고 낭비적인 단점이 있다.따라서 신코나-알칼로이드 촉매에 대한 관심이 높아지고 있으나, 종래의 촉매는 저온에서 장시간 반응시켜야 하므로 상업화에 큰 어려움이 있었다. 본 기술의 이작용성 신코나-알칼로이드 촉매는 종래의 방법을 획기적으로 개선하여 상온에서 매우 짧은 시간에 높은 거울상 입체선택성을 가지는 헤미에스터를 제조하는 방법을 제공할 수 있다.또한, 천연물에서 쉽게 얻을 수 있는 퀴닌, 퀴니딘, 하이드로 퀴닌 또는 하이드로 퀴니딘으로부터 합성할 수 있고 금속촉매와 달리 독성이 낮으며 화학적으로 안정하여 산업적 이용가치가 높다.[응용분야]본 기술의 신코나-알칼로이드 이작용성 촉매는 광학활성 화합물이 필요한 제약, 정밀화학 부분에서 그 응용가치가 높다.본 기술의 신코나-알칼로이드 이작용성 촉매를 사용하여 생성되는 키랄 생성물은 추가의 반응을 진행하여 이의 목적하는 최종 유도체를 수득할 수 있으며, 당해 허용되는 유도체화 반응은 예를 들어 아민의 에스테르화 및 N-알킬화 등을 포함한다. 이러한 유도체화 반응을 통하여 예를 들어 심혈관 약제, 비스테로이드성 소염제, 중추신경계 제제 및 항히스타민제의 제조 또는 개발에 유용한 최종생산물이나 합성 중간체를 제조할 수 있다.아래 표에는 광학이성체 약물 중 블록버스터 약물 40개를 나타내었다.[시장환경]최근 전 세계 의약품 시장에서 광학이성체 의약품이 차지하는 비중은 약 67%로 매년 높은 비율로 증가 추세에 있으며, 특히 100대 블록버스터 의약품 중 그 비중이 50%를 넘어서고 있다. 광학이성체 의약품은 초기부터 특정 광학이성체(Enantiomer, 에난티오머)로 개발되어 상품화되는 경우도 있고, 초기에는 라세미체(각각의 이성체의 동량 혼합물)로 개발되어 상품화되다가 라세미체 특허 만료시기에 즈음하여 다시 특정 에난티오머를 순수하게 분리하여 새롭게 상품화하는 경우도 있으며, 라세미체로만 개발된 경우도 있다.특히, 미국 FDA에서는 라세믹 신약의 경우 각각의 광학이성질체에 대하여 개별적인 임상을 하도록 규정하고 있어, 선진제약업체들은 신약 개발단계부터 순수한 광학이성질체를 사용하고 있으므로 시장 환경은 매우 긍적적이다.[시장규모]광학활성 의약품의 세계 시장규모는 2001년에 1393억불, 2002년에 1519억불 규모를 형성하고 있다. 연간성장률도 15% 수준으로 매우 높아 향후에 지속적인 시장 성장이 기대되고 있다. 미국의 광학활성 화합물(chiral chemicals)의 수요가 2005년까지 매년 9.4%씩 증가하여 151억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 전망되고 있다. 광학활성 물질의 중요성이 크게 부각됨에 따라 광학활성 물질 최종 제품 합성에 사용될 수 있는 광학활성 화합물 및 중간체(chiral chemicals & intermediate) 제조기술 개발의 중요성이 부각되고 있다. Chiral chemicals 관련 수요는 광학활성 중간체의 2000년 세계시장 규모가 19억불 규모이며, 향후 연 10% 이상의 성장률을 보여 2005년에는 30억불 이상이 될 것으로 예상되고 있다. Chiral chemicals 관련 세계시장은 미국이 36%, 유럽이 31%, 일본 26% 및 기타 지역이 7% 정도를 형성하고 있다.특히 의약품의 원료 물질, 중간체, 활성물질로서의 광학이성체 전반에 대한 수요는 지난 수 년 간 매년 10%씩 증가해 왔으며, 1999년 4.8 billion US$이었던 것이 2009년까지 14.9 billion US$가 될 것으로 예측된다(Frost&Sullivan Study).