일반기술

프로페닐세펨계 중간체의 제조방법

화학식(Ⅶ)로 표시되는 세펨 화합물과 화학식(Ⅶ)로 표시되는 히드록시프로펜일틴 화합물을 팔라듐계 촉매, 리간드계 및 할로겐 촉매하에 반응하여 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화학식(Ⅰ)로 표시되는 프로페닐세펨계 화합물은 광범위한 항균 범위와 우수한 항균력을 가지는 유용한 항생제인 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물 제조에 사용되는 유용한 중간체이다. 화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아페틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. X는 히드록시, 아세톡시, 클로로, 혹은 요오도, 그리고 이들의 산이 부가된 염의 형태이다. 화학식(Ⅶ)에서, R1, R2는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 R1, R2와 동일하며, P는 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 플루오로술포닐옥시, 클로로, 브로모, 혹은 요오도이다.1. 화학식(Ⅶ로 표시되는 펨럼 화합물과 화학식(Ⅷ)로 표시되는 히드록프로펜일틴 화합물을 팔라듐(O) 촉매와포스핀 계열 리간드와 할로겐 촉매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3일)-2-(Z)-플루오로 메톡시 아미노세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이며, X는 히드록시이다.화학식(Ⅶ)에 있어서, R1은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세탈, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 메톡시아미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3일)-2-(Z) 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고 P는 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 플루오로술포닐옥시, 클로로, 브로모, 혹은 요오도이다.2. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 비스(디벤질리딘아세톤), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐-클로로포름, 혹은 팔라듐아세테이트와 같은 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.3. 제2항에 있어서, 촉매 첨가량이 0.005∼0.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.4. 제1항에 있어서, 포스핀 계열 리간드가 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(2-티엔일)포스핀, 트리페닐포스핀, 메틸디페닐포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리(4-클로로페닐)포스핀, 트리페닐포스핀, 메틸디페닐포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리(4-클로로페닐)포스핀, 트리페닐포스파이트 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.5. 제4항에 있어서, 포스핀 계열 리간드 첨가량이 0.005∼0.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.6. 제1항에 있어서, 할로겐 촉매가 염화아연, 염화알루미늄, 염화철, 염화리튬, 브로모리튬 중에서 선택하는것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.7. 제6항에 있어서, 할로겐 촉매 첨가량이 0.5∼5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.8. 제1항에 있어서, 반응용매가 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름 중에서 단독 또는 이들의 혼합용액을 사용하는 것을 특징으로 하는화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.9. 제1항에 있어서, 반응온도가 15∼60℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계화합물의 제조방법.10. 제1항에 있어서, 반응시간이 5∼72시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.11. 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물에 있어서, X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을유기용매와 염기에서 반응 시키는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸 R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시켄질 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고, X는 아세톡시기 그리고 산이 부가된 염의 형태이다.12. 제11항에 있어서, 유기용매로 무수아세트산, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드 중에 하나 혹은 두가지 이상 사용하는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.13. 제11항에 있어서, 염기로 피리딘, 2,6-루티딘, 3,5-푸티딘, 2,4,6-콜리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡