일반기술

자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 및 그 제조 방법

항암제 전달체로서 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체를 제공<기술의 특징>본 발명은 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체를 제공한다. 또한, 본 발명은 담즙산-키토산 복합체의 제조 방법을 제공한다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.본 발명은 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체를 제공한다. 본 발명의 항암제 전달체로는 분자량이 103 내지 106인 모든 종류의 키토산이 될 수 있으며, 생분해성, 생체적합성이 뛰어난 천연 고분자인 수용성 키토산(chitosan)을 사용할 수 있으며, 특히 글리콜(glycol)기가 도입되어 수용성이 증대된 글리콜 키토산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체에서는 모든 담즙산이 사용될 수 있으며, 5-β-cholanic acid를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 크기는 1nm 내지 2,000nm인 것이 바람직하며, 10nm 내지 800nm 범위인 것이 더욱 바람직하다.본 발명의 담즙산-키토산 복합체는 담즙산의 소수성 기와 키토산의 친수성 기에 의한 양친성으로 인하여 수계에서 마이셀과 유사한 구형 자기집합체를 형성한다. 본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 크기는 함유되는 담즙산의 양에 따라 결정되며, 담즙산은 1 내지 70 중량%로 포함될 수 있다. 또한, 본 발명자들은 항암제 전달체로 항암제를 상기 담즙산-키토산 복합체 내부에 물리적으로 포함되도록 한다. 본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 내부에 물리적으로 포함될 수 있는 항암제는 모든 종류의 소수성 항암제가 사용될 수 있으며, 아드리아마이신, 택솔, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)들이 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 항암제를 내부에 포함하는 담즙산-키토산 복합체의 크기는 1 nm 내지 2,000 nm인 것이 바람직하며, 10 nm 내지 800 nm 범위인 것이 더욱 바람직하다.본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 내부는 소수성 담즙산으로 이루어져 있고 특히 담즙산의 일부 친수성 부분은 키토산과 결합하고 있기 때문에 담즙산-키토산 복합체의 내부는 소수성이 매우 강하다. 이를 이용하여 담즙산-키토산 복합체의 내부에는 소수성 항암제가 들어가기가 쉽고 또한 화학적 결합으로는 제한되어 있는 약물 함유량을 늘릴 수 있다. 이렇게 담즙산-키토산 복합체를 구성하는 내부 물질과 내부에 들어가는 항암제의 성질이 소수성으로 매우 유사하기 때문에 그 효과가 다른 전달체보다 매우 우수하다.본 발명의 담즙산-키토산 복합체는 일반 저분자량의 항암제보다 EPR 효과에 의하여 암조직에 대한 선택성이 높아 더 많은 양이 암조직에 축적되어 효과적으로 항암 작용을 발휘할 수 있는 장점이 있으며, 주쇄로 사용되어진 친수성 키토산과 결합된 소수성 담즙산에 의하여 수용액상에서 마이셀과 유사한 구형 자기집합체(self-aggregate)를 자발적으로 형성하게 된다. 일반적으로 마이셀은 친수성기와 소수성기를 모두 가진 양친성 분자가 수용액상에서 회합하여 형성하는 구형 집합체로서 친수성기는 구형 집합체의 외부에 소수성기는 내부에 모이게 된다(Adv. Drug Deliv. Rev., 1996, 21, 107). 따라서 소수성을 가지는 여러 함암제를 효율적으로 전달하는 체계로 널리 이용되고 있다. 이러한 자기집합체를 형성하는 양친성 고분자를 이용한 약물 전달 방법은 표적세포에 대한 선택성을 충분히 나타내면서 정상세포에의 독성을 현저히 줄이고, 장기간 약물이 지속적으로 방출되도록 하는 약물 전달체계로서 암과 같은 심각한 질환을 치료하는 새로운 개념의 치료법의 연구에 사용될 수 있다.본 발명의 담즙산-키토산 복합체는 암조직에 대한 선택성이 높으며 동시에 항암제의 전달체로서 마이셀의 장점이 첨가된 표적 지향적이며, 지속적 약물 방출이 가능한 높은 항암 효과를 발휘할 수 있는 약제라 할 수 있다. 본 발명은 상기 담즙산-키토산 복합체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 제조방법은 담즙산을 친수성 키토산에 결합시키는 단계를 포함한다. 여기서 담즙산의 예로서는 5-β-cholanic acid를 들 수 있다. 친수성 키토산으로서는 글리콜기가 도입된 글리콜 키토산 바람직하다.본 발명의 항암제를 내부에 포함하는 담즙산-키토산 복합체의 제조 방법은 상기 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 항암제를 봉입하는 단계를 포함한다.여기서 담즙산-키토산 복합체 내부에 봉입하는 항암제의 예로는 아드리아마이신, 택솔, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 등을 들 수 있다. 항암제 전달체 내부에 물리적으로 항암제를 봉입하는 방법은 화학적 결합의 최대 적하량이 10% 정도로 제한되어 있는 것에 비하여 상기의 물리적 방법은 최대 적하량이 60%로 월등이 높아서 화학적 결합시의 한계를 극복하여 약물 함유량을 대폭 늘릴 수 있다.