일반기술

폴리에틸렌 글리콜-트레일 결합체의 제조 및 분석 기술

<기술 개요>본 기술은 N-말단이 수식된 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, 이하 PEG)-트레일 결합체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 트레일의 N-말단에 특이적으로 PEG 또는 PEG 유도체를 결합시킨 N-말단이 수식된 PEG-트레일 결합체, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 증식성 질환 또는 자가면역질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다.<기술의 특징>1) 기술의 핵심내용 - 본 기술은 인간 질병 치료에 사용되고 있는 트레일이라는 단백질약물을 PEGylation 및 기타 생접합 기술을 이용하여 생물학적 및 약물학적 효능이 향상된 새로운 단백질 신약의 개발을 목표로 한다. 이를 위하여 강력한 항암/항염증 치료제인 TNF관련 단백질 (TRAIL) PEG 개발하고 이를 바탕으로 한 효율적 치료제의 개발을 도모하고자 한다.2) 본 기술의 개발 필요성 - 신규 항암제 개발의 최근 경향은 과거의 화합물 및 천연물 중심에서 벗어나 특이적 치료효과, 특히 분자생물학적 관점에서 근원적 치료를 꾀하는 표적 지향형 치료제 개발에 초점이 맞추어 지고 있다. 이러한 표적 지향형 항암제 개발은 Pfizer, Novartis, GSK 등의 거대 다국적 제약회사들이 주도하고 있으며, 2006년 현재 약 300여개의 후보 물질들에 대한 임상 시험이 진행 중에 있으며, 대표적으로 세포사멸 (cell cycle and apoptosis) 관련 물질이 가장 활발히 연구 중에 있다. 현재 연구 중인 세포사멸 관련 단백질 항암제로는 TGF-b, diphtheria toxin, TRAIL 및 TRAIL 수용체 단일클론 항체 등이 있으며, 특히 TRAIL의 경우 Genentech 사에서 임상 실험이 진행 중이다. 국내 제약산업의 경우 다국적 제약회사의 영향을 받는 구조로서, 항암제 시장에서 수입 항암제가 주를 이루고 있다. (약 80% 정도) 최근 국내 제약사들도 활발히 항암제 개발을 진행 중에 있으며, SK사의 선플라, 동화약품의 밀리칸, 종근당의 캄토벨 등 신약 허가를 받은 항암제가 증가하고 있다. 반면 대부분의 개발이 화합물 및 금속착체 항암제에 중점을 두고 있으며, 단백질 항암제의 개발은 미미한 실정이다. 따라서 단백질 항암제 개발에 있어서는 국책연구소와 대학에서 주도적으로 연구를 진행중이나 대부분의 경우 분자생물학적 작용기전 중심으로 연구가 진행 중에 있다. 3) 해당기술의 연구개발 동향 - 단백질 약물의 문제점으로 인하여 단백질 약물의 치료효과를 개선하려는 시도가 국내외에서 이루어지고 있으며 그 주요한 내용은 단백질 약물전달시스템 (DDS)의 개발에 관련된 것이다. 단백질 약물전달시스템 개발은 고부가가치의 상품이기 때문에 국내외 많은 산학연 단체에서 연구되어 지고 있으며 특히 단백질 약물의 용해도 및 생체 이용율을 증가시킨 고부가가치 상품에 대한 연구가 이루어졌으며 성공한 사례로 많은 이익 창출을 내고 있다. 현재 가장 대표적인 단백질 약물 전달 시스템들은 단백질의 화학적 수식 (대표적으로 PEGylation)을 통한 long-acting 제제의 개발 및 depot 형태의 제제 개발을 통한 서방형 방출 시스템의 개발이다. 최근 가장 주목을 받고 있는 DDS 기술은 PEGylation 기술이다. PEGylation 기술은 기존의 단백질 약물에 생체적합성 기능성 변형물질인 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 결합시킴으로써 생체 내에서 우수한 치료효과를 발현하는 새로운 의약품을 개발하는 생명공학 분야의 제형개발 기술이며 PEG 접합 단백질은 PEG의 특성으로 인해 수분내지 수십분에 불과한 단백질 약물의 생체내 반감기를 수백 배까지 증가시키고, 단백분해효소에 대한 안정성을 향상시키며, 독성 및 면역원성을 감소시키고, 용해도를 개선하며 약물 작용 부위에 대한 표적성을 증가시키는 유용한 방법이다. PEGylation (PEG 접합) 기술을 이용하여, Adenosine diaminase (ADAGEN®), L-asparaginase (ONCASPAR®), Interferon- alpha (PEGASYS®, PEG-INTRON®), G-CSF (NEURASTA®)과 같은 제제가 시판되고 Interleukin-2, Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha), Superoxide dismutase (SOD), Hirudin, Streptokinase, Staphylokinase, Uricase, Insulin, Plasminogen activator, Hemoglobin, Immunoglobulin G, Lipase, Galactosidase, EGF (Epidermal Growth Factor), Erythropoietin 과 같은 약물은 개발 중인 것으로 보고되어 있다. 또한 상기의 PEGylation 뿐만 아니라 다양한 생접합 방법들이 시도되고 있을 뿐만 아니라, 미립구, 나노입자, 및 하이드로제 등의 제형들이 개발 중에 있다.4) 기술의 현재 적용 및 활용여부 - 다년간의 연구과정을 통하여 기존의 단백질약물의 문제점을 해결한 새로운 단백질약물 개발의 주 연구 성과뿐만 아니라, 연구개발 과정의 경험을 바탕으로 한 다양한 후속연구 및 그 결과물을 기대할 수 있을 것이다. - 특정부위 선택적 생접합 기반기술 개발 - 생접합 단백질 및 펩타이드 약물 제조, 분리, 및 분석의 기반기술 개발 - 효율적 암 및 류마티스 관절염 치료 신약 개발 - 기술제휴 및 이전을 통한 국내 바이오 제약 산업의 국제 경쟁력 향상 - 다학제간 연구를 통한 국제적 경쟁력이 우수한 인력 양성