일반기술

피롤리디닐티오계 카바페넴 유도체

생리활성이 우수하고, 내성균에 효과가 있으며, DHP-1 효소에 대한 안정성이 우수한 피롤리디닐티오계 카바페넴 유도체를 제공한다. [구성]식(II)의 화합물을 염기 존재하에 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 식(III)의 화합물을 생성한다. 화합물(III)을 염기존재하에 식(IV)의 티올 유도체와 반응시켜 식(V)의 보호된 카바페넴을 생성하고, 중간 화합물(V)을 염기 존재하에 트리플루오로 메탄술폰산안하이드라이드와 반응시켜 식(VI)의 중간 화합물을 생성시키고, 고리아민과 반응하여 식(VII)의 중간 화합물을 생성한다. 실릴화된 중간물질(VII)을 초산과 테트라부틸암모늄플루오라이드로 탈실릴화시키고, 보호된 중간화합물(VIII)을 인산염 완충용액과 수소/팔라듐 촉매를 이용하여 일반식(I)의 화합물을 제조한다. R11은 수소 또는 음이온이며, R1이 수소이면 R2는 피로리디닐, 피레필디닐, 3-히드록시피롤리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 호모피페리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리디닐, 모로폴리닐이며, R1이 음이온이면 R2는 탄소수 5 또는 6개의 고리 화합물이다1. 다음 일반식(Ⅰ)의 피롤리디닐티오계 카바페넴 유도체상기식에서 R1은 수소 또는 음이온이며; R1이 수소이면 R2은 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-히드록시피롤리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 호모피페리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리디닐, 모노폴리닐이며; R1이 음이온이면 R2는 탄소수 5 또는 6개의 고리화합물인 하기 일반식(Ⅰ)과 (2)의 양이온이며;R3는 저급 알코올, 수소, 저급알킬이다.2. 제1항에 있어서, 상기 카바페넴 고리가 (1R, 5S, 6S, 8R)의 광학이성질체 배열을 갖는 것을 특징으로 하는피롤리디닐티오계 카바페넴 유도체.3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카바페넴 고리의 2 위치에 치환되는 티올 유도체가 (3S, 5S)의 광학 이성질체배열을 갖는 것을 특징으로 하는 피롤리디닐티오계 카바페넴 유도체.4. 다음 단계로 이루어진 R1이 음이온인 제1항의 일반식(I)의 피롤리디닐티오계 카바페넴 유도체의 제조방법.(1) 출발물질로서 다음 일반식(II)의 화합물을 염기 존재하에 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 다음 일반식(III)의 화합물 생성하며;(상기식에서 P1은 보호기로서, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질, 또는 알릴기임)(2) 상기 화합물(Ⅲ)을 염기 존재하에 다음 일반식(IV)의 티올유도체와 반응시켜 일반식(V)의 보호된 카바페넴을 생성하며; (상기식에서 P1는 상기(1)에서 정의된 바와 같으며 P2는 보호기로서 파라니트로벤질옥시카르보닐기임) (3) 상기 일반식(V)의 화합물을 염기 존재하에 메실클로라이드와 반응시켜 일반식(X)의 메실레이트 화합물을 생성한 다음, 요오드나트륨을반응시켜 요오드가 치환된 일반식(XI)의 중간 화합물을 얻고, 실릴화된 중간 화합물(XI)을 초산과 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 탈실릴화된 일반식(XII)의 화합물을 생성하고 이것을 불활성 유기용매중에서 은이온 존재하에 아민또는 항화합물과 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 생성한 다음, 수소와 팔라듐 촉매로 탈보호화하여 R1이 음이온인 일반식(I)의 화합물을 제조한다.