일반기술

4-아세톡시아제티디논 유도체의 입체 선택적 제조 방법

(3S,4S)-4-카복시-3[{(1`R)-1`-트리알킬실릴옥시｝에틸]-1-아릴아제티딘-2-온으로부터 카바페넴 및 페넴계 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[{(1`R)-1`-트리알킬실릴옥시｝에틸]아제티딘-2-온(이하 4-아세톡시아제티디논)을 전기화학적 일원 산화 반응을 통하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.4-카복시아제티디논 N-치환체를 초산과 유기용매의 혼합용매중, 초산의 알칼리금속염 및 아민류 염기로 구성되는 군에서 선택된 전해질 존재하에 전극으로 직류를 가하여 전기화학적으로 반응시킨 후, 반응생성물을 분리하지 않고 적당량의 물만 첨가한 후 동일 조건으로 직류를 흘려주어 아릴기를 탈보호함으로써 4-아세톡시아제티디논을 일원 반응에 의해 입체선택적으로 합성한다.4-아세톡시아제티디논이 전기화학적 반응에 의해 일원반응으로 수득되므로, 원가절감과 함께 환경오염의 문제를 극복하였고, 산업화가 용이하며, 제조공정이 간단하며 수율이 높다는 장점이 있다4-아세톡시아제티디논은 카바페넴 및 페넴계 β-락탐 항생제의 중요 중간체이며 그 합성 방법에 있어서 중요 단계중 하나가 β-락탐환 형성 반응이므로, β-락탐환의 질소 공급원일 뿐만 아니라 보호기로서 p-아니시딘 유도체를 도입하는 방법이 많이 이용되고 있다.기존의 전기화학적 산화 방법으로 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 방법은, 아세톡시기를 전기적으로 도입하여 4-아세톡시아제티디논 N-치환체를 제조하고 이를 분리정제한 후 전기적으로 아릴기를 탈보호하여 목적화합물을 제조하기 때문에, 반응을 2단계로 분리하여 진행시켜야 하고 후처리가 복잡하고 수득률이 저하되는 단점이 있다. 또, 아릴기의 탈보호 과정시 전해질로서 퍼클로레이트염을 사용하였는데 이와 같은 전해질은 유기용매에 어느 정도 용해도를 갖고 있는 바 대량합성시 안전에 주의해야 하는 단점이 있기 때문에 이에 대한 개선의 여지가 남아 있었다.본 제법은 기존의 제조 방법에 비해, 첫째, 고가의 시약과 위험한 시약을 사용하는 기존의 화학적 방법을 안전하고 저렴한 가격의 시약을 사용하는 전기화학적 산화 방법으로 대체함으로서 제조 원가를 절감하는 것과 함께 환경오염의 문제를 극복하였고, 둘째, 전해질로서 소디움 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 통상의 유기염기를 사용함으로써 공업화를 용이하게 하였으며, 셋째, 2단계로 분리하여 진행시키던 공지의 제조방법을 일원반응(one pot)으로 진행시킴으로서 전체 수득률을 향상시키고 제조 공정의 간편화함으로써 공업적으로 유리하게 4-아세톡시아제티디논을 제조할 수 있는 장점이 있다