일반기술

트랜스아제티디논의 입체선택적 제조방법

카바페넴 및 페넴계의 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 (3S,4S)-3[(1R)-1-히드록시에틸]-4-알콕시카르보닐-2-아제티디논(이하 트랜스아제티디논)을 천연에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술의 목적물질인 트랜스아제티디논은 이미 알려진 화합물로서, 종래의 제조 방법은, 첫째, 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 사용한 축합반응 수행시 발생되는 부산물(DCU 등)의 제거가 용이하지 않았으며, 특히 에폭시화할 때 보고된 수율에 비해 수율이 떨어졌고, 둘째 C3-C4 β-락탐환 형성반응에서 상당량의 입체이성체가 발생하여 분리가 어려웠으며, 셋째 합성단계가 까다롭고 복잡하며 목적화합물 합성 과정에서 심각한 부반응이 일어나 수율이 저하되는 단점이 발견되었다. 이에 본 기술에서는 종래의 제조방법의 문제점들을 해결하고자, 천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 목적 화합물인 트랜스아제티디논을 입체선택적으로 제조하는 새로운 방법을 개발함으로써, 종래 방법에 비해 경제적이고 크게 향상된 수율로 목적화합물을 얻을 수 있다 L-트레오닌을 출발물질로 하여 합성된 (2S, 3R)-2-브로모-3-히드록시-부티릭산을 알킬-N-(아릴 혹은 치환된 벤질)글리시네이트와 커플링 시약의 존재하에서 반응시켜 히드록시브로모아미드 화합물을 제조한 후, 당량의 알칼리금속류 강염기와 반응시켜 에폭시아미드를 얻고, 다시 동량의 알칼리금속류 강염기로 처리하여 C3-C4 β-락탐환 형성반응을 통해 목적화합물인 트랜스아제티디논을 합성하는 방법이다. 특히, 본 기술의 4단계 공정은 기존의 기술에 비해 여러 측면에서 장점을 나타낸다. 첫째 종래의 기술에 의하면 고가의 리튬헥사메틸디실라자이드(LiHMDS)를 1당량 사용하여 61%의 수율밖에는 얻지 못했으나, 본 기술에서는 그 수율을 대폭 향상시켰으며, 또한 상업적으로 널리 이용되는 저렴한 리튬 아미드(LiNH2)를 주 염기로 작용시키고 헥사메틸디실라잔을 촉매량 사용함으로서 합성원가 차원에서 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 둘째, 반응 수율에 있어서도 본 기술의 단계 4는 반응 수율이 84-86%로서 종래 기술의 61%에 비해 수율이 월등히 개선되었다. 셋째, 반응기전 면에서 종래 기술은 THF 용매상에서 열역학적 조절에 의해 원하지 않는 이성체가 상당량 발생하나, 본 기술의 방법은 CH2Cl2 용매하에서 운동역학적 조절을 함으로써 이성체 발생을 근본적으로 제거한 장점이 있다