일반기술

트리아졸 유도체의 제조방법

항진균작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 화합물인 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 플루코나졸을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 기술의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다.특허등록 : 0196652 0200246트리아졸 유도체는 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 종래 그 제조방법으로서 대표적인 것은, 먼저 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또, 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 고수율(85.4%)로 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다. 이에, 본 기술에서는 상기의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다. 본 기술은 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매중에서 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시킴으로써 목적화합물을 고수율로 안전하게 얻을 수 있었다