일반기술

퀴놀론카르복실산 유도체 수화물 결정

항균제로서 유용하고 안전성이 뛰어난 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(이하 Q-35) 2수화물에 관한 것이다.본 기술의 화합물 Q-35는 아세토니트릴에서 재결정된 것으로 뛰어난 항균성을 갖는 것으로 알려져 있었으나, 의약품으로서의 실용화 단계에서 아세토니트릴에서 재결정된 Q-35는, 온도의 상승에 따라 중량이 증가한다고 하는 결점이 있고, 안전성이 좋지 않은 등 의약품으로서 개발하는 것은 곤란하였다. 이에 본 기술에서는 고습도의 조건하에서도 안정한 Q-35를 얻는 방법을 연구한 결과, Q-35에는 함유수분량이 일정하지 않는 결정(이하 결정 III), 1수화물의 결정(이하 결정 II), 2수화물의 결정(이하 결정 I) 및 무수물 결정의 4 종류의 결정형태가 있고, 각각의 형태는 재결정 용매의 종류에 의해 좌우되는 것을 알아내었다. 또한, 아세토니트릴에서 재결정한 Q-35는 III형 결정이라는 것, I형 결정(Q-35 2수화물)이 고습도 조건에서 가장 안정되고, 건조 또는 가열 조건에서 무수물로 변화하지만, 방치하면 2 수화물로 회부된다는 것을 밝혔다. 본 기술에 따르면, 2수화물인 Q-35 I형 결정이 다른 결정형과 비교하여 흡습, 연합 등의 제제학적 조건하에서 뛰어난 안정성을 나타내므로, 약품제조시에 극히 바람직한 결정형이라고 할 수 있다Q-35의 정제는 용매중에서 가열환류 및 가열건조를 실시한 다음 정제용의 용매로 행해진다. 이 경우에, 어떤 결정형이 생성되는지는 사용하는 정제 용매에 따라 좌우된다. 즉, 에탄올 혹은 아세토니트릴에 완전히 용해한 후 용매를 감압 유거하면 III형 결정이, 메탄올에 현탁후 가열 환류하면 II형 결정이, 에탄올-물(1:1)에 현탁후 가열 환류하면, I형 결정이 생성되었다. 본 기술에 의하면, Q-35 III형 결정은 안전성이 매우 불량하며, Q-35 I형 및 Q-35 II형 결정은 어느 것이나 건조조건하에서 탈수하여 무수물이 되지만, 공기중에 방치하면 다시 수분을 흡수하여 각각 Q-35 I형 결정 및 Q-35 II형 결정으로 회복되는 것이 확인되었다. 또, II형 결정은 에탄올 함유량 50%이하의 용매를 연합함으로써 I형 결정으로 일부 전이하는 것이 확인되었고, I형 결정은 건조(무수) 조건하에서는 결정수를 상실함에 의해 중량변화가 있지만, 고습도하에서는 현저한 흡습은 나타내지 않고, 또한 결정전이도 보이지 않으므로, 습식조입에 의한 제제화를 하는 경우는 I형 결정이 II형 결정보다도 우수하다고 할 수 있다