일반기술

(E)-엔올티오에테르 유도체의 입체 선택적 제조방법

천연에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 일명 오너-워즈워드-애몬스(HWE) 반응에 의해 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래 엔올티오에테르 유도체의 제조방법은, 첫째 출발물질로 사용되는(R)-부텐-1,3-디올 및 (R)-메틸-3-히드록시부틸레이트가 생화학적 전이반응을 거쳐 수득되는 고가의 화합물들이고, 둘째 합성 단계가 길고 복잡하며, 셋째 엔올티오에테르 유도체 합성시 E(트랜스)/Z(시스)의 비율이 2.5/1이하의 낮은 입체선택성을 나타낸다는 단점이 있기 때문에 이에 대한 개선이 요구되었다. 본 기술에서는 천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 종래의 합성법보다 단순화된 3단계 반응에 의해 목적하는 (E)-엔올티오에테르 유도체를 높은 입체선택성으로 제조할 수 있는 방법을 개발하였다(E)-엔올티오에테르 유도체는, 강력한 항생작용을 발현하는 카르바페넴계 및 페넴계 β-락탐 항생물질들을 제조하는데 있어서 유용한 중간 화합물인 4-아세톡시아제티디논 유도체, 4-페닐티오아제티디논 유도체 및 4-페닐설폰아제티디논 유도체들의 합성에 있어서 중요한 중간체이다. 본 기술은 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 유리 2차 히드록시기가 보호된 L-트레오닌 유도체를 닌히드린으로 감성화시켜 (2R)-2-(트리알킬실릴옥시)프로판알을 합성하고, 포스포네이트 일리드, 포스포늄 일리드 또는 포스핀옥사이드 일리드와 상기 수득된 알데히드를 반응시키는 HWE 반응에 의해 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-페닐티오-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메톡시페닐티오)-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메틸페닐티오)-1-부텐 및 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-클로로페닐티오)-1-부텐과 같은 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술상의 제조방법은 종래 방법에 비해, 첫째, 값싼 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 제조공정을 거쳐 목적 화합물을 수득함으로써 제조원가 절감을 이루었으며, 둘째, 기존의 제조 방법에 비해 높은 입체선택성으로 (E)-엔올티오에테르 유도체들을 제조할 수 있는 장점이 있다