일반기술

D-시클로세린의 제조방법

결핵치료에 사용되는 D-시클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)을 경제적이고 공업적으로 대량 생산할 수 있는 새롭고 진보된 방법에 관한 것이다. D-시클로세린은 결핵치료에 사용되는 항생물질로서 이미 알려진 화합물이다. 이 화합물의 제조방법에는 종래 D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르 염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로프로피오히드록사민산을 제조한 다음 가성소다 용액에서 고리화 반응하여 D-시클로세린을 제조한 후, D-시클로세린을 분리정제하기 위하여 다량의 8-히드록시퀴놀린을 사용하는 방법이 있으나, 고가인 8-히드록시퀴놀린을 다량 사용하여야 하기 때문에 양산 방법으로서는 적합하지 않다. 또한 스트렙토마이세스 올르키데시오스 균주를 이용한 발효법에 의거 D-사이클로세린을 제조하는 방법도 제안되었으나, 이 방법은 수득율이 낮아 경제성이 없는 것으로 알려져 있다. 이에 본 기술에서는 출발물질로서 D-세린을 사용하여 여기에 ROH의 존재하에 SOX2를 반응시켜서 중간화합물을 제조한 후, 이 중간화합물에 하이드록실아민 또는 그 산 부가염을 반응시켜서 목적화합물인 사이클로세린을 높은 수율과 순도로서 제조하는 방법을 제공하고 있다D-세린 화합물을 SOX2 및 ROH와 반응시켜 얻어진 화합물을 알칼리성에서 히드록실아민 또는 그 산 부가염과 반응시켜서 목적화합물의 알카리염을 생성시킨 다음, 브롬화수소산 및 요오드화수소산에서 선택된 산으로 중화시켜서 최종 목적물인 D-시클로세린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 기술에서의 목적화합물인 D-시클로세린의 분리과정에서, 염산으로 pH를 조절할 경우에는 생성된 염화나트륨이 알코올 용매중에서 D-시클로세린보다 용해도가 훨씬 낮기 때문에 생성된 D-시클로세린중에는 다량의 염화나트륨이 함유되어 있어 순도가 좋지 못하였으나, 중화제로 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산을 사용할 경우 생성되는 무기염인 브롬화 나트륨, 요오드화 나트륨 등은 D-시클로세린보다 훨씬 용해도가 좋아 알코올용매에 전부 용해하여 제거될 수 있기 때문에 고체상태의 고순도 D-시클로세린을 높은 수율로 얻을 수 있는 장점이 있다