일반기술

항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제

수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 항진균제중의 하나인 이트라코나졸의 약제학적 조성에 관한 것으로 용해도 및 용해속도를 증가시켜 경구투여에 적합한 제형으로의 개발을 위한 제조기술이다. 이트라코나졸 등의 아졸계 항진균제는 물에 녹기 어렵기 때문에 제제학적으로 효과적인 제형으로 개발하기 어렵다. 따라서 사이크로덱스트린과 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성하고, 수용성폴리머와 약물을 이용한 비드 제형으로의 개발 등을 통해 이트라코나졸의 용해도와 생체이용율을 높이려는 시도가 있어 왔다. 본 기술에서는 이트라코나졸 등의 아졸류를 유기산류와 공융혼합물을 형성하게 하였을 때, 이 공융혼합물은 용해도가 클 뿐만 아니라 용해속도가 증가되어 경구용 제제에 적합하다는 사실을 밝혀내었다. 공융혼합물의 제조방법은 용융법과 용해법이 있는데, 용융법으로 제조된 이트라코나졸과 구연산의 공융화합물은 이트라코나졸 원료에 비해 용해도가 40배 증가하고, 용해법으로 제조된 공융혼합물은 54배 증가하였다. 즉, 이트라코나졸 원료에 비해 용해법(감압증류법)을 이용하였을 때 용해속도 및 용해도가 크게 증가하고, 이트라코나졸과 구연산의 공융혼합물에서 용출률 및 용출속도가 가장 우수한 것을 알 수 있다. 본 기술에 의하면, 이트라코나졸과 구연산이 공융혼합물을 형성하면 이트라코나졸의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 용출속도를 증가시킬 수 있다. 따라서, 이를 이용해 경구투여에 적합한 제형으로의 개발에 기여할 수 있는 제조방법을 제공할 수 있다이트라코나졸은 C35H30C12N8O4의 분자식을 갖고, 분자량이 705.64이다. 엷은 노랑색을 띄는 분말로, 물에는 녹기 어렵고, 알코올에는 약간 녹으며, 염화메틸렌에는 잘 녹는다. 약염기성(pKa=3.7) 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화되며, 지용성이 크다. 또한 약리적으로는 경구, 주사, 국소적으로 적용할 때, 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 물질로 알려져 있다. 고체상태의 약물은 용해가 이루어져야 비로소 상피세포를 통한 흡수가 가능하다. 그런데 물에 난용성인 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수과정에서 용해가 율속단계로 작용한다. 따라서 이러한 난용성 약물인 경우 용해속도를 높이려는 시도가 필요하다. 이런 시도로 약제학적인 영역에서는 일반적으로 약물의 용해성을 입자경, 결정다형, 무정형, 고용체 및 공융혼합물, 포접화합물, 용매화화합물 및 기타 병용 약물, 첨가제 등에 따라 변화시킨다. 이에, 본 기술은 용해도가 증대되고 용해속도가 증가된, 아졸류의 항진균제인 이트라코나졸과 유기산류와의 공융화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공한다. 본 기술에 사용될 수 있는 유기산류로서는 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산 등이며, 공융혼합물의 제조방법으로 두 약물을 균질 혼합하고 가열하여 녹인 후 냉장에 보관하여 재결정을 얻어 공융혼합물을 얻는 용융법과, 두 약물을 유기용매에 녹여 용매를 증발시켜 공융혼합물을 형성하는 용해법 등 두 가지 방법을 모두 사용하였다