일반기술

6-0-메틸 에리트로마이신의 제조방법

6-O-메틸 에리트로마이신 A 즉, 클라리트로마이신의 제조방법 및 그 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것으로, 6-O-메틸 에리트로마이신 A는 항균제로서 종래의 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헬리코박터 필로리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 본 기술의 목적은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다. 본 기술에 따르면, 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응시킴으로써 옥시드화된 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고, 이로부터 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르 유도체를 2, 4 등의 히드록시기에 보호기를 붙이거나 또는 별다른 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 목적화합물을 고수율로 그리고 경제적으로 제조하는 것이 가능하게 되었다종래 에리트로마이신 A의 6위치 히드록시기를 메틸화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법으로서는 몇 개의 방법이 알려져 있다. 먼저 에리트로마이신 A 의 2-히드록시기의 수소원자 및 3-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후, 생성된 화합물을 메틸화하는 방법은 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성이 없기 때문에 6위치 이외의 히드록시기에 메틸화된 부생성물이 다수 얻어지게 되며 매우 유해한 염화벤질옥시카보닐을 사용한다는 단점이 있다. 또, 벤질옥시카르보닐기로 치환된 화합물을 옥심유도체로 바꾼 후 이를 메틸화시키는 방법이 있지만, 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성은 높지만, 6위치의 히드록시기를 메틸화시킨 후 나중에 다시 3-위치에 메틸화시키는 번거로운 과정을 거치게 되는 단점이 있다. 이외에도 여러 가지 제조방법이 있지만, 산업적으로 이용하기에는 곤란한 결점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A 옥심 유도체의 3-디메틸아미노기를 아민 옥시드 형태로 만들어 주면 통상의 방법들에서 필요한 2-과 4-히드록시기의 보호 없이도 6위치의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화시킬 수 있음을 밝혀내었으며, 이때 생성된 3-디메틸아민옥시드는 메틸화 반응후 환원하여 원래의 3-디메틸아미노기로 쉽게 바꿀 수 있었다. 따라서 목적화합물을 고수율로 제조할 수 있다