일반기술

세프포독심 프록세틸의 개발

세프포독심 프록세틸은 C-3위치에 메톡시메틸기와 C-4 카복실산을 에스테르화 시킨 pro-drug type의 3세대 경구용 항생제이다. 주요 중간체인 7-아미노- 3-메톡시메틸세팔로스포린산(7-AMCA)은 핵심 기술중 하나이며, 중간체인 7-AMCA와 아미노티아졸아세트산을 활성화시약을 사용하여 축합시켜 세프포독심을 제조하고 이소프로필요오드메틸카보네이트와 염기존재하에서 에스테르화시켜 curde세프포독심프록세틸을 얻고, 이를 정제하여 완제품인 세프포독심프록세틸을 제조한다. 본제품은 3세대 경구용항생제로 사용과 복용이 간편하고 그람양성균, 그람음성균에 대해 광범위한 활성을 나타내며, β-락타마제에 대한 안정성이 크고 경구흡수도가 높아 그 시장이 크게 증가하고 있다. 본 기술은 Δ2 이성체의 생성이 없이 목적하는 Δ3 이성체 형태의 세팔로스포린 유도체를 단시간내에 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법이다. 즉, 상간이동촉매(Phase Transfer Catalyst)인 테트라-n-부틸암모늄염을 사용하여 세펨 유도체로부터 세펨 에스테르의 제조시에 부반응으로 생성되는 Δ2 세펨 이성체의 생성을 거의 완전히 억제하고 고수율 및 고순도로 세펨 에스테르 유도체를 생성시키고, 이 화합물 또는 그의 안정한 염을 티아졸릴아세트산의 고활성 반응성 에스테르 유도체를 이용하여 아실화시킴으로써 아미노보호기의 사용이나 그의 제거공정을 배제하고 단시간의 반응공정으로 목적하는 세펨 유도체를 현저히 개선된 수율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다. 본 기술은, 선행기술의 방법에 따라 경구용 세팔로스포린 에스테르 프로드럭을 제조하는 경우에 야기되었던 Δ2 이성체의 생성을 현저히 억제함으로써, 최종 생성물의 수율과 순도를 현저히 높일 수 있고 아실화 반응시에 이탈된 활성화기를 쉽게 제거할 수 있어, 경제적이고 단순화된 공정을 제공한다세프포독심프록세틸의 제조에 있어서 세파계 중간체 원료인 7-AMCA의 제조기술은 핵심기술중의 하나이며 7-AMCA는 7-ACA로부터 산촉매하에서 β-락탐화합물의 락톤화를 피하여 제조한다. 수득된 7-AMCA와 아미노 티아졸아세트산의 축합반응을 통해 높은 수율로 세프독심을 제조한다. pro-drug type의 경구용 항생제 개발시 가장 고난도 기술이 요구되어지는 세팔로스포린산의 에스테르화 반응은 상간이동촉매외 극성 유기용매 존재하에서 실시하므로써 부반응인 △2이성체 생성을 억제하고 원하는 △3이성체인 세프포독심프록세틸을 고수율과 고순도로 제조하였다. 즉, 본 기술은 세파중간체인 7-AMCA의 제조와 △2이성체 생성없이 세프포독심프록세틸을 제조하는데 그 특징이 있다. 국내에서 시판되는 세프포독심 프록세틸의 시장규모는 단일품목으로 44.9억원(2000년 기준)이며, 전량 일본으로부터 완제품 형태로 수입하여 판매하고 있다. 해외시장은 2.07억불(1999년 기준)로 이중 일본이 1.06억불(1999년 기준)이고, 미국의 경우1.01억불(1999년 기준)로 그시장성이 매우 크다. 본 기술상의 특장점은 다음과 같다. 첫째, 상간이동촉매인 화학식 3 의 화합물을 사용하기 때문에 부반응으로 인한 Δ2 세펨 이성체의 생성없이 목적하는 Δ3 세펨 이성체만을 생성시킴으로써 Δ2 이성체를 분리 및 정제하기 위한 까다롭고 복잡한 공정이 필요없이 고순도 및 고수율로 목적하는 Δ3 세펨 에스테르 유도체를 수득할 수 있으며, 둘째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 실온에서 장시간 보관이 가능한 대단히 안정한 형태인 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용하여 세펨 에스테르 유도체를 아실화시킴으로써 고수율로 경구용 세팔로스포린 유도체를 수득할 수 있고, 셋째, 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용함으로써 세펨 에스테르의 아미노기를 보호하지 않고도 부반응이 일어나지 않고, 반응 또한 거의 정량적으로 진행하여 여타의 아미노 보호기를 사용한 경우보다 높은 수율로 목적화합물을 수득할 수 있고, 또한 반응후에 유리된 활성화기도 쉽게 제거할 수 있다는 이점을 갖고 있다.