일반기술

세팔로스포린계 항생제의 합성중간체 제조방법 (GBH)

세팔로스포린계 항생제의 합성중간체 제조방법에 관한 것으로, 본 기술의 화합물은 세팔로스포린계 항생물질의 합성에 필수적인 전구물질로서 매우 중요한 중간체이다. 종래 본 목적화합물의 제조방법들은 불필요한 락톤화합물이 다량으로 생성되어 별도의 정제과정이 요구되는 등 공정 및 수율상의 문제점이 많았다. 이에 본 기술은 이러한 선행기술들의 문제점을 개선하고자 하였으며, 그 결과 완충용액을 사용하여 반응액의 pH 변화를 억제함으로써 불필요한 락톤화합물이 생성되지 않게 하고, 반응조건을 완화시킬 수 있음을 밝혀내었다. 즉, 본 기술은 세팔로스포린 중간체를 제조함에 있어서 부반응 물질인 락톤화합물의 생성을 근본적으로 억제하는 경제적인 새로운 제조방법을 제공한다. 본 기술에 의하면, 종래의 방법에서는 불가피한 부반응 물질인 락톤화합물의 생성 및 강염기의 사용에 따른 베타-락탐환의 분해산물의 생성을 억제하였고, 또한 종래에 비해 획기적인 90%의 수율로 목적하는 세팔로스포린 중간체를 합성할 수 있어 수율증가에 따라 제조원가를 낮춤으로써 효율적이고 경제적인 합성방법이 제공된다. 따라서 본 기술에 따른 목적화합물의 제조방법은 세팔로스포린계 항생제의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 유용한 방법이 될 것으로 기대된다종래의 제조방법을 보면 우선 7-아미노 세팔로스포린산을 H2O/MeOH 존재하에서 가성소다로 가수분해하여 아세틸 그룹을 제거하고 7-아미노 그룹을 보호하기 위해 염기 존재하에 해당 아실화제를 반응시켜 목적하는 화합물을 합성하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 반응조건에 매우 민감하여 염기에 불안정한 베타-락탐환이 개열되는 문제점이 있으며, 아실화제를 이용한 아실화 반응시 락톤 화합물이 30%이상 생성되었으며, 총 수율이 50% 수준을 넘지 못하고 있다.한편, 7-아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산과 페닐아세틸클로라이드를 반응시켜 목적 화합물인 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4카복실산을 합성하는 방법이 있다. 그러나, 상기 방법도 불필요한 락톤 화합물이 30%이상 생성되었으며, 분리정제과정을 통하여 목적 화합물을 단지 50%의 수율로 얻을 수 있었다. 따라서 종래의 방법은 불필요한 락톤화합물이 다량으로 생성되어 별도의 정제과정이 필요하므로, 공정상의 번거로움 및 수율 저하를 초래하고 이로 인한 제조경비의 증가 등의 문제로 인해 산업적으로 적용할 수 있는 경제적인 방법이라고는 할 수 없다. 이에, 본 기술은 종래 불가피한 부반응 물질인 락톤 화합물과 베타-락탐환의 분해산물의 생성을 획기적으로 억제하고, 세팔로스포린 중간체를 고수율로 얻을 수 있는 방법이다