일반기술

세펨유도체의 신규 제조방법

세펨산 유도체를 카르복실기 활성화시약인 세슘카보네이트 또는 세슘하이드로겐카보네이트를 사용하여 알킬할라이드와 O-알킬화 반응시켜 광범위 항생제인 세펨 유도체를 제조하는 새로운 방법이다. 출발물질인 세펨산 유도체를 아미노티아졸기의 아민기를 보호하지 않고 유리아미노기가 존재하는 형태로 유기용매중에서 특정의 카르복실기 활성화시약을 이용하여 제조하므로써 △2 이성체가 거의 또는 전혀 생성되지 않고 목적하는 △3 이성체 형태인 세펨에스테르 프로드럭을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.종래의 제조방법은 먼저 세펨산을 불활성 유기 용매하에서 염기를 사용하여 빙냉하에서 알킬카보네이트와 반응시켜 △3 이성체를 얻은 후 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 방법이 있고, 또 세펨산의 금속염을 불활성 유기용매 하에서 알킬카보네이트와 반응시켜 △3 이성체를 얻는 방법이 있다. 그러나, 이 방법들은 △2 이성체의 생성을 억제할 수 없으며 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제해도 순수하게 △3 이성체만 얻어내는 것이 어렵다. 한편, 출발물질로서 세펨산 대신에 세펨금속염을 사용하여 세펨에스테르 유도체를 제조하는 방법이 있으나, 이 방법은 특정한 용매계를 가지는 반응계에서 제한된 종류의 알킬할라이드를 사용함으로써 특정 종류의 세펨유도체의 경우에만 제한적으로 △3 이성체가 △2 이성체로 전환되는 것을 막을 수 있을 뿐이다. 이에 비해 본 기술의 카르복실기 활성화 시약인 세슘카보네이트 또는 세슘하이드로겐카보네이트는 세펨유도체의 카르복실기를 강력하게 활성화시키므로 낮은 온도에서 효과적으로 알킬할라이드와 반응하여 O-알킬화 반응을 쉽게 하므로 △2 이성체가 거의 생성되지 않고 목적하는 △3 이성체가 대부분 생성되는 장점이 있다. 따라서 본 기술에 따르면, 세펨산 유도체를 사용하여 세펨염 형태의 중간체를 분리하지 않고 한 용기내(one pot reaction)에서 제조반응을 수행하여 낮은 온도 조건에서 알킬 할라이드와 짧은 시간동안 반응시켜 보호기 도입, 제거 공정 및 목적물의 정제공정 없이 원하는 △3 이성체 형태의 세펨 에스테르 유도체를 높은 수율 및 높은 순도로 얻을 수 있다.