일반기술

5-demethoxyfumagillol 유도체 및 그 제조방법

혈관신생저해작용을 갖는 새로운 물질인 5-데메톡시푸마질롤 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다. 현재까지 혈관신생을 저해하는 푸마질린계 화합물들은 많이 보고되어 있다. 예를 들어, 토양시료로부터 분리된 생산균주 아스퍼길루스 푸미가투스를 배양하면 혈관신생 저해작용을 갖는 푸마질린이 생산되는 것으로 알려져 있다. 이외에도 6-아미노-6-데옥시 푸마질롤, 6-아실, 6-O-술포닐, 6-O-알킬, 6-O-알킬, 6-O-(N-치환된 카바모일) 푸마질롤 등이 혈관신생 저해작용을 나타내는 것으로 보고 되어있다. 그러나 보다 독성이 적고 보다 뛰어난 효과를 갖는 혈관신생 저해제의 지속적인 개발이 요구되고 있다. 이에 본 기술에서는 종래보다 우수한 혈관신생 저해효과를 가지면서 안전한 화합물로서, 5-데메톡시푸마질롤에서 유도되는 신규한 5-데메톡시푸마질롤 유도체를 개발하게 되었다. 본 기술의 목적화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있으며, 대표적으로는 카바모일반응, 아실화반응 및 카보네이트화 반응 등을 통해 제조할 수 있다. 본 기술에 의해 제조되는 5-데메톡시푸마질롤 유도체 또는 그의 염은 우수한 혈관신생 저해효과를 가짐으로써 항암제 또는 암전이 억제제로 사용하거나, 류머티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로서 사용할 수 있다혈관신생(angiogenesis)이란 새로운 모세혈관이 생성되는 현상으로 이는 정상적인 생리작용의 하나일 뿐 아니라 다양한 질병에서 일어나는 병적인 현상의 하나이다. 혈관신생은 고형암의 성장과 전이, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 등과 깊은 관계가 있으며, 특히 혈관신생을 저해함으로써 고형암을 치료할 수 있다는 새로운 개념을 제안되었다. 혈관신생 저해제를 이용한 항암제 임상연구 결과에 의하면 일반적인 항암제의 문제점이라 할 수 있는 부작용 및 다제 내성 문제가 크지 않을 것으로 예상되고 있다. 즉, 혈관신생 저해제는 암세포에 직접 작용하기보다는 생체의 내피세포에 작용함으로써 내성 문제가 일어날 가능성이 적고 현재 임상적으로 사용되는 항암제와의 병용요법에 의한 항암효능 증대에 기여할 것으로 기대된다. 본 기술에 따른 5-데메톡시푸마질롤 유도체의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용한 급성독성시험을 실시한 결과, 단회 경구투여시 각 화합물의 LD50은 2.5g/kg 이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었으며, 또한 in vitro 혈관내피세포 증식저해활성 실험결과 본 기술의 화합물 및 그 염은 혈관내피세포의 증식을 강력하게 억제하여 혈관신생을 저해함을 알 수 있었다