일반기술

Camptothecin과 그 유도체의 합성 중간체의 부제합성방법

캄토테신과 그 유도체 합성 중간체의 부제합성방법에 관한 것이다. 캄토테신은 한 개의 부제탄소를 가지는 광학활성 화합물로 천연에서 얻어지는 20(S)의 배열을 갖는 캄토테신만이 생리활성을 나타낸다. 20-위치가 저급 알킬기인 캄토테신의 유도체들은 본 기술에서 합성하고자 하는 중간체 화합물 (S)-4-알킬-6-옥소-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노[3,4-f]인돌리진-3,10(6H)-디온으로부터 쉽게 합성될 수 있으므로, 본 기술의 상기 중간체 화합물의 부제합성은 캄토테신 유도체의 부제합성에 있어 가장 중요한 과제이다. 이에, 본 기술에서는 종래의 제조방법들의 결점을 보완하고, 대량합성이 가능할 뿐만 아니라 20-위치가 저급 알킬기로 치환된 광학순도가 높은 20(S)-캄토테신 유도체를 합성하는 방법으로, 샤플리스의 부재 디히드록시화를 응용하여 본 기술의 중간체 화합물 (S)-4-알킬-6-옥소-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노[3,4-f]인돌리진-3,10(6H)-디온을 부제합성하는 방법을 개발하였다. 즉, 본 기술은 4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,10(4H)-디온으로부터 디올 화합물을 부제합성하고, 그로부터 (S)-캄토테신 유도체의 합성에 유용한 본 기술의 중간체인 케톤 화합물을 합성하는 방법을 제공한다캄토테신은 DNA의 이중 사슬 중 한쪽 사슬을 절단하고 재결합하는데 관여하는 토포아이소머라제 I 효소의 기능을 특이적으로 저해하는 새로운 작용기전에 통해 강한 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나, 천연에서 얻어질 수 있는 20(S)-캄토테신의 낮은 식물 함유량과 제한된 양 때문에, 대부분의 경우 라세미형인 20(R, S)-캄토테신을 합성한 후 광학분할 방법으로 분리하여 20(S)-캄토테신 광학 활성 화합물을 수득하거나, 또는 부제 보조제를 이용한 부제합성에 의해 광학활성 유도체를 수득하였다. 그러나, 광학 분할방법은 최대수율이 이론상으로도 50%를 넘지 못하여 경제성이 떨어질 뿐 아니라 조작이 번잡한 단점이 있고, 또 부제 보조제를 사용하는 경우에는 부제 보조제의 부착 및 이탈반응을 수행해야하므로 반응단계가 길어지고 고가의 부제 보조제를 당량으로 사용해야하며, 회수공정의 문제점도 남게된다. 본 기술에서는, 공지의 방법으로 제조한 4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로-1H-피라노[3,4-f 인돌리진-3,10(4H)-디온으로부터 DHQD-리간드 유도체를 이용하여 높은 입체선택성으로 부제합성된 디올 화합물을 요오드와 탄산칼슘으로 산화반응시켜, 락톤 화합물 (S)-13을 수득한 다음, 이 화합물(S)-13을 산 가수분해하면, 약리활성을 갖는 천연 캄토테신을 비롯한 (S)-배열의 캄토테신 유도체를 합성하는데 유용한 본 기술의 중간체 케톤 화합물을 부제합성할 수 있다