일반기술

세푸록심 악세틸의 제조방법

본 기술은 항생제인 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetile)의 결정형 및 무정형의 제조방법에 관한 것이다.세푸록심 악세틸은 그람양성 및 그람음성균에 대하여 광범위한 활성스펙트럼을 갖는 경구용 세파계 항생제이다.본 기술에 따른 결정형 세푸록심 악세틸(crystalline cefuroxime axetile)의 제조방법은 세푸록심나트륨(sodium cefuroxime)과 브롬화(RS)-1-아세톡시에틸을 반응시켜 제조한 세푸록심 악세틸에 결정화제로서 물과 에틸아세테이트(ethyl acetate) 혼합용액을 가하거나 물을 먼저 가하고 에틸아세테이트를 가하여 교반한 다음, 물로 세척하여 결정형 세푸록심 악세틸을 분리건조하는 것을 특징으로 한다. 한편 무정형의 세푸록심 악세틸은 본기술에 따라 제조된 결정형 세푸록심 악세틸 또는 공지의 방법에 따라 제조된 세푸록심 악세틸을 유기용매의 사용 없이 물만을 사용하여 교반 한후 통상의 건조방법을 통해 제조 된다.종래의 결정형 세푸록심 악세틸의 제조방법은 결정화용매로 에테르(예, 디이소프로필 에테르, 석유 에테르등)등을 사용하므로 인화점이 낮아 대량생산시 폭발의 위험성이 존재하여 공정상의 어려움이 있고, 또한 세푸록심 악세틸을 용해시키기 위해 과량의 용매를 사용함으로 제조단가가 높아지는 단점이 있다. 아울러 종래방법으로 제조한 세푸록심 악세틸은 정전기가 심하게 발생하므로 제조과정 중 취급이 매우 곤란하다.본 기술은 결정형 세푸록심 악세틸의 제조과정중 유기용매 사용을 최소한으로 줄여 폭발 위험성을 줄이고, 출발물질을 용해시킬 필요가 없으므로 과량의 용매사용이 필요없을 뿐 아니라, 생성물의 정전기 발생을 제거하므로써 취급의 용이성을 제공한다.또한 무정형의 세푸록심 악세틸은 별도의 특수건조시설을 필요로 하지 않아 낮은 단가로 제조가 가능하다.세푸록심 악세틸은 R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 더욱 우수한 효과를 갖는 것으로 보고 되고 있고, R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 현재 시판되고 있다. 따라서 본 기술은 먼저 결정형 세푸록심 악세틸을 제조 한 후 이를 출발물질로 하거나, 세푸록심 악세틸을 사용하여 무정형 세푸록심 악세틸을 간단히 제조할 수 있다. 특히, 종래의 제조방법으로 제조한 결정형 세푸록심 악세틸은 정전기가 심하게 발생하기 때문에 제조과정에서 반응용기에 생성물이 달라붙어 손실이 발생할 뿐 아니라, 다음 반응(예를들어 무정형으로의 제조과정) 수행시 취급이 매우 곤란한 단점이 있다. 본 기술은 결정형 세푸록심 악세틸 제조시 나트륨 세푸록심과 브롬화(RS)-1-아세톡시에틸을 반응시켜 제조한 세푸록심 악세틸에 물과 에틸아세테이트의 혼합용액을 가하고 교반한 다음, 물로 세척하여 결정형 세푸록심 악세틸을 분리건조하므로 , 폭발의 위험성도 없고, 출발물질의 용해과정도 필요없을 뿐 아니라, 정전기가 전혀 발생하지 않는다. 또한 본 기술에 따라 제조되는 무정형의 세푸록심 악세틸은 종래 제조방법의 문제점인 과량의 유기용매사용 및 생성물의 회수를 위한 별도의 특수시설(예, 분무건조시설, 로울러건조시설, 동결건조시설 등)없이도 물만을 사용하여 반응온도 0-30도에서 교반하여 무정형의 세푸록심 악세틸의 제조가 가능하다.