일반기술

사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물

면역억제제인 사이클로스포린의 마이크로에멀젼 제제에 관한 것이다. 사이클로스포린은 장기 및 조직 이식시 수여자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 약물로서 세계적으로 가장 널리 사용되고 있다. 그러나 본 약물은 분자내 인력이 강하여 소수성이 매우 크므로 난용성(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃)이다. 이러한 약물의 난용성 때문에 생체내 이용율이 30% 이내로서 매우 저조하며, 환자의 지질 섭취량 등에 큰 영향을 받아 환자들간의 흡수율 편차가 약 5~50% 정도로 매우 크다. 따라서 사이클로스포린의 생체이용율을 높이기 위한 제형개발은 매우 중요하다. 종래에 개발된 에멀전(emulsion)제형은 평균 입자경이 1000nm정도로 흡수율이 낮고 경시적으로 상이 분리되어 제제의 안정성이 현저하게 떨어진다. 이를 개선하기 위한 제제로서 에탄올과 같은 친수성 공계면활성제(hydrophilic cosurfactant)를 사용하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 개발하였으나 사용된 용제가 알콜기를 포함하고 있어 휘발하며, 흡습성이 강하고 캡슐피막과 반응하여 유통기간중 조성비의 변화, 결정 석출, 약물의 흡수율 저하 등의 문제점을 안고 있다. 본 기술은 친수성 대신 용해도가 높은 친유성공계면활성제인 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물(carboxylic acid esters of polyols) 또는 폴리카르복실산의 알킬에스테르류(alkyl esters of polycarboxylic acid) 와 2) 오일 및 3) 계면활성제를 혼합하여 평균입자경이 100nm이하인 마이크로에멀젼 예비농축액(microemulsion preconcentrate)을 개발하였다. 따라서 본 기술에 따른 제제는 종래의 친수성용제의 문제를 극복하고 에멀젼제제에 비해 약물의 흡수율을 2배이상 현저히 향상시킨 제품이다. 본 제품은 국내임상이 종료되었고 캐나다에서의 해외임상이 2001년 상반기에 종료될 예정이다.사이클로스포린은 신장, 간, 심장, 골수, 피부, 각막 등의 장기 및 조직 이식후 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 류마티스성 관절염, 건선등의 자가면역질환에 사용된다. 사이클로스포린은 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내며, 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물이다. 본 조성물에서 친유성 공계면활성제로 사용된 폴리카르복실산의 알킬에스테르류와 카르복실산과 폴리올의 에스테르화화합물은 비점이 250℃ 이상인 고비점 용제로서 상온 보관 시나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 젤라틴 막의 용해나 투과, 증발에 따르는 조성비의 변화 등이 없는 물질일 뿐만 아니라, 사이클로스포린과 같은 난용성물질에 적합한 용제이다. 본 조성에서 사용되는 오일성분으로는 식물성 오일, 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물,고급 불포화 지방산류 중에서 선택사용이 가능하다.또한 본 제형에 적합한 계면활성제로는 HLB값이 1∼20인 것이 적합하며 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류등이 사용된다. 본 기술은 친수성이 아닌 친유성 공계면활성제를 이용하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하므로 시판되는 제제와 비교하여 우수한 혈중농도를 나타냄과 동시에, 친수성공계면활성제가 가지는 단점인 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 제제 자체의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타나는 용제의 독성문제나 제조원가 절감이란 면에서 우수성을 제공한다.국내 장기이식시장을 살펴보면 2000년 한해동안 이식사례가 1000건을 상회하며, 매년4000명 이상의 신부전환자가 발생하여 이식대상자가 누적되고 있다. 또한 장기이식전문의의 증가와 뇌사인정,장기공여분배에 대한 법률시행 등으로 인하여 향후 매년 20%내외의 꾸준한 성장이 예상된다. 2000년 국내의 면역억제제시장은 600억원대에 이르며 해외시장은 2.5조원에 이른다. 따라서 본 제품은 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다.