일반기술

사이클로스포린 함유 고체 분산체 조성물

사이클로스포린, 가용화 계면활성제 및 안정화 계면활성제를 함유하는 사이클로스포린-함유 고체분산체 조성물에 관한 기술이다. 사이클로 스포린과 가용화 계면활성제를 혼합하여 일차적으로 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시키고, 여기에 별도로 안정화 계면활성제를 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시켜 수득한 액을 혼합하여 사이클로스포린과 계면활성제의 혼합물을 만들고, 유기용매를 사용한 경우에는, 유기용매를 증발시켜 제거하여 수득된 사이클로스포린과 계면활성제의 균일한 혼합물을 연질 또는 경질캅셀에 충진시키고 급속히 냉각시킴으로써 고체 분산체 형태의 사이클로스포린-함유 조성물을 제조한다. 가용화 계면활성제는 사이클로스포린의 용해도를 증가시키기 위하여 사용하며 비이온성 계면 활성제인 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15), 크레모포(Cremophor)등을 사용한다. 한편, 사이클로스포린의 안정성을 증가시키기 위한 안정화 계면활성제는 상온에서 고체상태인 중합체 및 공중합체중에서 선택하여 사용하며, 플루로닉(Pluronic), 폴록사머(Poloxamer)등을 사용한다사이클로스포린은 T-림프구를 활성화하는 T-세포가 인터루킨-2를 생성하는 것을 억제하므로 특히 장기이식 환자에게서 나타나는 면역거부반응을 억제하기 위한 약물로 널리 사용되고 있다. 또한 사이클로스포린은 자가 면역질환 및 염증상태, 특히 관절염 등 자가면역 성분들에 기인하는 염증상태의 치료를 위한 유용성도 매우 크다. 그러나 사이클로스포린은 소수성이 매우 커서 물에 대해 난용성이므로, 생체이용율이 30%정도로 매우 낮은 문제점이 있다. 따라서 사이클로스포린과 관련된 이러한 난용성의 문제점을 해결하기 위해서 종래에는 사이클로스포린을 라브라필(Labrafil) 또는 미글리올(Miglyol) 등의 계면활성제 및 에탄올, 옥수수유 등과 혼합하여 내복용 액제로 제조하는 방법을 제시하였다. 그러나, 이러한 액제는 음료수 등으로 희석시켜 복용해야 하는 불편함이 있었고, 정확한 용량을 투여하기가 어려운 문제점이 있었다. 또한 사이클로스포린을 연질캅셀제 형태로 제공되는 제제가 개발되었으나 이는 사이클로스포린을 용액상태로 유지시키기 위해서 용매인 에탄올을 고함량으로 사용하므로, 에탄올이 증발되는 경우에는 사이클로스포린이 결정으로 석출하게 되며 이러한 사이클로스포린의 결정은 생체내에서 거의 흡수되지 않아 약효에 심각한 영향을 주게 된다. 따라서 본 기술에서는 가용화 계면활성제와 안정화 계면활성제를 사용하여 가온 또는 용해과정과 혼합과정, 그리고 유기용매 제거과정만을 거치므로 제조과정에서 특수한 어려운 조건이 필요치 않으며, 최종 제품이 에탄올등의 유기용매를 함유하지 않아 안정성이 증가되는 잇점을 가진다. 또한 사이클로스포린의 함량이 안정하게 유지되고 결정이 석출하는 것을 방지할 수 있으며, 종래의 제제에 비해 생체내 이용율이 증가하여 단위 투여량을 줄일 수 있다. 이러한 점은 사이클로스포린이 심각한 독성을 나타낼 수도 있다는 점을 고려해 볼 때 매우 큰 잇점이 될 수 있다.