일반기술

C-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법

티아졸린-아제티디논(thiazoline-azetidinone) 화합물을 이용하여 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 제조하여 세팔로스포린계 항생제를 만드는 중간체에 관한 것이다. 즉, 페니실린 G로부터 공지의 방법에 의해 제조 할 수 있는 티아졸린-아제티디논을 출발물질로 하여 C-3 위치가 할로겐으로 치환된세펨 유도체를 제조하는 방법으로 아졸린-아제티디논 화합물의 티아졸린 고리(thiazole ring)를 개환시킨후 염소원자등으로 치환시켜, 전기염소화 반응(Electrochlorination)후 고리화 반응을 시킴으로써 제 3단계로 세팔로스포린계 항생제의 중간체를 제조한다. 세팔로스포린계 항생제는 항균활성이 우수하고 독성도 낮아 현재 가장 많이 사용되는 베타 락탐계(β-lactams) 항생제로서, 미생물의 세포벽의 합성을 저해하여 항균효력을 갖기 때문에 진핵세포 또는 인체에 거의 독성을 나타내지 않으면서 강력한 항균력을 갖는 매우 우수한 항생제이다. 세팔로스포린 C는 3위치의 아세톡시(acetoxy) 그룹이 쉽게 제거 또는 치환될 수 있으며, 7 위치의 아미드 그룹이 쉽게 가수분해 또는 치환 될 수 있다. 세팔로스포린계 항생제는 여러 세대가 개발됨에 따라 다양한 유도체를 만들 필요가 있으며, C-3 위치에 여러 가지 치환기를 도입함으로써 다양한 세팔로스포린계 항생물질을 만들 수 있다.세팔로스포린계 항생제는 7-ADCA 또는 7-ACA를 중간원료 물질로 하여 합성되고 있으나, 7-ADCA 또는 7-ACA를 화학공정에 의해 제조하는 방법은 다단계의 초저온 반응을 필요로 하며 반응 중 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이었다. 이에 최근에는 세팔로스포린 C의 생산비용이 페니실린(penicillin)에 비해 10배 정도 비싼 것에 착안하여 값싸게 생산할 수 있는 페니실린에서 이들 C-3 위치가 염소나 브롬으로 치환된 세펨 유도체를 제조하고자 하는 연구가 진행되고 있다. 그러나 아직까지는 제조 공정이 복잡하고 수율이 낮은 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이다. 본 제법은 가격이 저렴한 티아졸린-아제티디논으로 부터 중간체인 디설파이드 화합물을 효과적으로 제조하고,C-3 위치에 염소원자를 선택적으로 치환시키는 방법으로서 C-3 위치가 염소원자로 치환된 세펨유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는데, 이들을 3-클로로기를 아세톡시나 니트로화합물 또는 메르캅토 화합물로 치환하면 많은 종류의 세팔로스포린 항생물질을 합성할 수 있는 중요한 중간체 원료로 이용될 수 있다