일반기술

암로디핀 베실레이트의 제조방법

신규의 트리아존 화합물을 암모늄클로라이드와 반응시킨 후 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시키거나 직접 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 제조에 관한 것으로, 암로디핀의 전구체로 부터 환원하여 말레이트 염을 제조하는 단계와 그 염을 유리염기 형태로 분리하는 종래 방법을 이용하여 두 단계의 공정을 생략하고, 트리아존기를 포함하는 새로운 중간체를 출발물질로 하여 직접 암로디핀 베실레이트를 합성하여 공정을 단축하고 합성공정상의 위험도 또한 현저하게 감소함은 물론 종래의 금속환원제를 사용하는 방법에 의한 경우보다 향상된 수율(90 % 이상)으로 환경친화적인 공정으로 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이다. 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)는 암로디핀(amlodipine)의 벤젠술폰산염의 일반명칭으로서, 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-[2-아미노에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 벤젠술폰산염이고, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 디하이드로피리딘-디카르복실레이트 형태의 강력한 칼슘길항제(Calcium Channel Blocker)이다.종래의 방법은 아지드 화합물을, 트리페닐포스핀이나 아연 및 염산, 또는 H2/Pd등으로 환원시켜 암로디핀을 제조하거나 프탈이미드화합물로 부터 프탈 이미드기를 제거하여 암로디핀을 제조 후 말레인산을 부가하여 암로디핀 말레이트로 전환하고, 이를 다시 염기로 처리하여 유리형태의 정제된 암로디핀을 분리해내는 방법 내지 유리염기 형태의 암로디핀을 불활성용매 중에서 벤젠술폰산 또는 그의 암모늄염 용액과 반응시켜 생성된 암로디핀 베실레이트를 회수하는 방법을 제시하고 있으나, 이러한 종래 방법은 아지드 화합물을 환원시켜 암로디핀 염기를 제조하고, 이어서 암로디핀 말레이트를 이용하여 정제된 유리형태의 암로디핀을 얻은 다음, 이를 다시 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 얻기 위해 4 단계 이상의 공정을 거쳐야 하므로 제조과정이 복잡할 뿐 만 아니라, 그 과정에서 목적물의 수율이 떨어지고, 수소화반응을 이용함으로써 압축기체를 다루는 특수한 장치가 요구되며, 수소 및 금속촉매를 사용할 경우 상당한 위험성과 아지드 화합물류의 폭발성의 위험성이 있다. 또 다른 종래 기술로 암로디핀의 아미노기를 트리틸기로 보호한 상태에서, 벤젠술폰산으로 처리한 후 트리틸기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 제시되고 있으나 정제공정이 까다롭고 복잡하며, 수율도 낮다. 그러나 본 기술은 새로운 중간체인 신규한 트리아존 화합물을 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시키거나, 포화 암모늄클로라이드 수용액과 반응 후 벤젠술폰산으로 반응을 통해 단축된 공정과 안정화 제조방법을 통해 90 %이상의 고수율로 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있다.