일반기술

사이클로스포린 함유 고형마이크로에멀젼을 포함하는 약학적 조성물

장용성 고분자물질인 유드라짓, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스 및 알긴산 나트륨등의 장용성 담체를 함유한 고형마이크로에멜젼의 조성물로 위액 등의 외상에 녹지 않지만 장액에 녹아 다시 미세한 입자를 가지는 마이크로에멀젼을 형성하여 신속히 사이클로스포린을 방출함으로써 1일 1회 투여를 통해 24시간동안 유효혈중농도를 유지할 수 있어 기존의 제제에서 나타나는 혈중 사이클로스포린 피크 농도의 추가상승으로 인한 부작용을 경감하고 투여의 편리성을 갖는다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이며, 임상적으로 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 장기 및 조직의 이식후에 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 자가면역반응질환, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산이 이루고 있는 올리고 펩타이드로서 사이클로스포린의 7 개의 아미노산은 N-메틸화된 형태로 존재하고 수소가 붙어있는 질소를 갖는 나머지 4개의 아미노산은 분자내 카르보닐기와 수소결합을 형성함으로서 사이클로스포린 골격이 단단하고 소수성이 매우 큰 난용성 때문에 생체내이용율이 대단히 낮아 약 30% 이내로 보고되고 있다종래의 기술들은 사이클로스포린을 가용화시킬 수 있는 수단을 찾는데 중점을 두고 진행되어 왔다. 1990년 시판된 연질캅셀은 투여시 조-에멀젼(crude emulsion)을 형성하는 제제로서 환자가 복용함으로서 획기적인 편리함을 가져 왔으나 환자의 음식 섭취상태, 담즙산 배설정도, 위장관 기능 등에 의해 복용시 마다 또는 환자에 따라 사이클로스포린의 흡수편차가 매우 커서 빈번히 혈중농도를 체크해야 하는 등의 문제가 있었고, 이와 같은 문제를 해결하기 위하여 최근에 마이크로에멀젼을 이용한 사이클로스포린 제제가 개발되었다. 이 제제는 종전 제제에 비해 생체이용율의 증가와 더불어 환자의 섭취음식이나 담즙산 배설상태 등에 의하여 영향이 없어 한층 혈중농도 예측이 가능해져 환자의 최저 혈중농도를 빈번히 점검하지 않아도 되었다. 그러나 장기에서 급격한 흡수로 인해 피크 혈중농도등의 부작용이 발생되 모든 환자에게 표준투여량을 투여하고 각 환자별로 혈중농도를 체크하여 지속적으로 투여량을 조절하여 거부반응과 신독성을 최소화하여야 하는 번거로움이 있다. 그러나 본 기술은 사이클로스포린을 함유한 마이클로에멜젼에 장용성 담체로 코팅하여 건조후 고형마이크로에멀젼을 형성하였다. 본 조성물을 인공위액과 인공장액에서의 방출율 시험 및 개에서의 흡수 실험결과 인공위액에서는 안정하였으나 인공장액에서 신속하고 완전하게 사이클로스포린이 방출되었고, 유효혈중농도가 유지됨을 확인 할 수 있었다.