일반기술

사이클로스포린-함유 분말 조성물

사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 천연 또는 수소화 식물성 오일의 반응생성물, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로 구성된 그룹중에서 선택된 비이온성친수성 계면활성제, 미세화된 실리콘 디옥사이드 및 그의 알킬화된 화합물중에서 선택된 비수용성 다공성 담체를 함유한 조성물은 분말형이기 때문에 안정하며 제제화시에 특수한 생산기술이 필요치 않고, 유기용매를 함유하지 않기 때문에 특수한 포장을 할 필요가 없을 뿐 아니라, 사이클로스포린의 생체내 이용율이 증가되어 1회 투여량이 감소되므로 부작용을 감소시킬 수 있다. 사이클로스포린은 폴리-N-메틸화된 11개의 아미노산으로 구성되어 있는 독특한 구조를 갖는 펩타이드 화합물이며, 일반적으로 면역억제, 항염 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.사이클로스포린이 기관이식 분야 및 자가면역 질환의 치료에 있어서 매우 유용함에도 불구하고, 실제로 그의 임상적인 사용은 매우 제한되어 있는데, 이는 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하기가 어렵다는 점과 심각한 신장독성 등의 바람직하지 못한 부작용이 있고, 고도의 소수성으로 인해 일반적으로 사용되는 제제화 방법으로는 바람직한 효과를 기대할 수 없다. 이러한 제제상의 문제점을 해결하기 위해 친수성상, 소수성상 및 계면활성제를 포함하여 마이크로에멀젼(microemulsion) 또는 마이크로에멀젼 예비농축물(preconcentrate)로 경질 젤라틴 캅셀제에 충진하는 방법과 사이클로스포린, 1,2-프로필렌글리콜, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물 및 계면활성제를 포함한 마이크로에멀젼 예비농축물방법이 제시되고 있으나, 경질 젤라틴 캅셀에 충진되는 내용물이 액상이기 때문에 캅셀을 밀봉시키기 위해서는 특수한 기술, 즉 콰리-실(Quali-Seal) 기술을 필요로 한다. 또 다른 종래기술에 리포좀을 이용한 난용성 약물의 가용화방법을 제시하고 있으나, 이것은 실질적으로 대량생산이 어려울 뿐 아니라 사용되는 인지질이 약물의 20 내지 40배의 양으로 사용되므로 단위 투여량 당 제제의 부피가 커지므로 실제 제제화에 어려운 단점을 가지고 있다. 본 기술은 활성성분인 사이클로스포린,비이온성 친수성 계면활성제 및 다공성 담체를 포함하여 제제화시에 콰리-실과 같은 특수한기술이 필요한 선행기술의 제제와는 달리, 고체상태의 분말로 제조되기 때문에 제제화시에 특수한 조건이나 기술이 필요하지 않으며, 유기용매를 함유하지 않아 특수한 포장을 할 필요가 없다. 제조방법은 사이클로스포린을 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액에 담체를 가하여 흡착시킨 후에, 감압하에서 유기용매를 증발시켜 제거하여 얻어지는 고체를 체에 통과시켜 목적하는 일정한 크기의 분말을 수득을 제조할 수 있다. 시판 중인 산디문(SANDIMUN)연질캅셀제와 AUC 및 혈중농도를 비교한 결과 본 조성물이 안정성 및 생체내 이용율측면에서 우수하였다