일반기술

사이클로스포린 함유 약학적 조성물

사이클로스포린, 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물, 오일성분, 그리고 계면활성제를 포함하여 조성비를 적절히 조절하여 물에 녹였을 때 O/W형 마이크로에멀젼으로 연질 캅셀제로 제형화한 기술이다. 용제의 젤라틴 막투과에 의해 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 휘발로 인한 약물의 침전형성 억제, 제조원가 절감에 의한 경제적 효과를 얻을 수 있는 제제이다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 장기 및 조직의 이식후에 면역거부반응을 억제하는 약물로 가장 많이 처방되고 있다사이클로스포린을 마이크로에멀젼 농축액으로 제제화하기 위하여서는 용제로 작용하는 공계면활성화제의 선택이 매우 중요하다. 이는 공계면활성화제가 적절하지 못하면 난용성의 사이클로스포린이 결정으로 석출하기 때문이다. 기존의 기술은 공계면활성제로 에탄올을 필수적으로 사용함으로 경시적으로 휘발하고 결국 사이클로스포린이 결정으로 침전되고, 휘발에 의하여 초기의 조성비도 바뀌어 투여시 위장관에서 마이크로에멀젼을 형성하지 못하고 평균 입자경이 5000 nm 정도인 에멀젼이 되어 생체내 이용율이 떨어져 예상했던 임상효과를 얻을 수 없다. 이러한 단점을 개선하기 위하여 친수성 공계면활성제로서 에탄올 대신 1,2-프로필렌글리콜, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤(Glycofurol) 을 사용하며, 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물이 기술되어 있으나 이러한 친수성 용제들은 그의 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하여 흡습성이 강하고 젤라틴 피막과의 반응성과 휘발성이 높아 연질캅셀로 제제화하는 데에 문제가 있고, 연질캅셀의 제조시 건조과정에서 캅셀피막에 수분을 내부로 흡수하고 자기자신이 피막에 분배하여 최대 20%까지 내용물의 조성비가 변하며 유통기간 중에도 외피를 통해 휘발한다. 결국 초기의 조성비가 크게 바뀌어 사이클로스포린의 결정이 석출하거나 마이크로에멀젼 형성에 문제가 생기게 된다. 또한 이들 친수성 용제는 젤라틴 피막과 반응성이 있어 캅셀의 피막을 녹이는 등 외형상 안정에 큰 문제점이 있다. 그러나 본 기술은 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트를 사용하여 마이크로에멀전제제를 제조함으로써, 시판되는 사이클로스포린 제제(Sandimmun)와 비교하였을 때 사이클로스포린의 최고 혈중 농도(Cmax) 뿐만 아니라 혈중 농도곡선의 곡선하면적(AUC)이 매우 높게 나타나 우수한 제제이다