일반기술

3-비닐 세팔로스포린 유도체의 제조 방법

세팔로스포린 유도체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 3-엑소 메틸렌 세팜 유도체와 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 이미니움염과 반응 후 탈리 하여 3-비닐 세펨 유도체를 만든 후 보호기를 제거를 함으로서 제조한다. 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반응 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(세픽심)은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지는 경구용 세팔로스포린 유도체로 우수한 항균력을 나타내며 세팔렉신이나 아목시실린에 내성을 나타내는 대장균, 폐렴균 등에도 강한 항균력을 나타낸다.종래 기술은 7-아실아미도-3-하이드록시 메틸-3-세펨-4-카르복실산의 에스테르를 오염화인과 반응시켜 7-아실아미도-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만들고 이를 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포니움 염을 만든후, 포름알데히드와 위티그 반응을 시켜 7-아실아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르 화합물 얻어 오염화인을 사용하여 탈아실화시키고, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만든후, 활성화된 카르복실산 유도체와 반응신 후, 카르복실기 보호기와 아미노기 보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻었다. 그러나 출발 물질인 3-하이드록시 메틸 세펨이 고가이고 위티그 반응시 염기성 수용액에서 반응을 시킴으로써 약한 베타 락탐환이 파괴되는 부반응이 일어나 반응 수득율이 낮아지는 결점이 있다. 그러나 본 기술은 7-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르를 유기 용매중에서 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체와 반응시킨후 이미니움 염과 반응시켜 비닐로거스 만니히 염기 (Vinylogous Mannich base)를 만들고 이를 분리하지 않고 바로 탈리 반응시킨 후 아연으로 아미노기 보호기와 2개의 카르복실기 보호기를 동시에 제거함으로써 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있어, 3위의 비닐기를 도입할 때 종래의 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반응 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다.