일반기술

고지혈증 치료제의 새로운 제조방법

로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 소량의 물을 처리하는 온화한 반응조건하에서 가수분해 반응을 수행한 후, 락톤화 반응 및 락톤환부분의 알콜 보호반응을 수행하고, 이어서 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 아실화 반응 및 탈보호 반응을 수행하여 고지혈증 치료 화합물인 심바스타틴을 제조한다.심바스타틴은 생체내에서 콜레스테롤 생합성하는데 이용되고 HMG-COA환원효소를 저해함으로써 생체내 콜레스테롤 수치를 낮추게 한다. 콜레스테롤이 낮아지므로 고밀도 지단백을 높여 동맥경화증, 고지혈증 치료제로 사용되고 있다. 또한 콜레스테롤 저하효과는 심징질환의 위험과 사망률을 감소시킬수 있으며 뇌졸증 예방효과도 있다. 심바스타틴의 구조적 특징은 로바스타틴의 C-8위치의 곁사슬에 메틸기가 도입된 반합성화합물이다. 본기술은 온화한 반응조건에서 짧은 시간에 반응을 수행함으로써 부반응을 획기적으로 감소시킬 수 있었고, 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응으로 부반응을 완전히 배제시킬 수 있고, 환경친화적인 반응으로 산업적으로 응용가능하고, 고수율로 생산 할 수 있다.심바스타틴은 고지혈증 치료제로서 기존의 로바스타틴보다 우수한 약효를 지니고 있으며 1998년 세계시장에서 40억불로 세계적인 blockbuster제품이며 해마다 20%이상의 판매 신장율을 보이고 있다. 종래기술은 로바스타틴의 2-메틸부타노일기를 제거하기 위해, 과량의 수산화리튬을 사용하여 톨루엔 중에서 가열환류하여 재락톤화한 다음 헥산으로 처리한 후, 알코올 보호를 위해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 아실화 반응을 통해 2,2-디메틸부타노일기를 도입할 수 있다. 이때, 산염화물 또는 디싸이클로헥실카보디이마이드를 축합제로 사용시 클로로화제를 반응시켜 제조함으로서 반응상의 번거로움과 환경오염과 대량생산에는 적합하지 않다. 또 다른 종래 기술은 직접 알킬화하는 방법으로 락톤환을 개열시켜 아마이드 그룹으로 변환시켜야 하는 별도의 추가 공정이 필요함에 따라, 두 단계의 반응공정이 더 필요하다는 단점이 있고, 직접알킬화하기 위해 n-부틸리튬과 같은 강력한 염기는 수분에 매우 민감할 뿐만 아니라 인화성이 높은물질로 산업적으로 이용하기에는 매우 까다로운 시약이다. 그러나 본 기술은 로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 유기용매 및 소량의 물 존재하에서 가수분해 반응을 온화한 조건에서 수행한 다음, 유기용매 및 산촉매 조건하에서 락톤화 및 아실화 반응시 아실옥시트리페닐포스포니움 염과 염기 존재하에 수행함으로서, 부반응을 감소시킬 수 있고, 가수 분해 산물인 2-메틸부티르산을 완벽하게 제거함으로써 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응에 따른 부반응을 줄 일 수 있고, 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 용기 내에서 간단하게 생성시켜 사용함으로써, 종래의 방법에서와 같이 산염화물을 제조해야 하는 번거로움 및 공해문제를 제거 하였을 뿐만 아니라 유독한 피리딘 용매를 대신하여 산업적으로 널리 사용되고 있는 디클로로메탄 등의 유기용매를 선택하여 사용하고, 온화한 조건에서 수행되므로 산업적으로 적용하는데 유리하도록 하였다. 따라서 본기술은 완전히 새로운 방법으로 고수율(전체 50.5%), 고순도(98.5%이상)의 심바스타틴을 합성하는데 성공하였으며, 특징은 첫째 기존의 저순도, 저수율의 원인인 수용액에서 강염기로의 가수분해 대신 유기용매에서의 반응과 고체로 수득함으로써 부산물인 2-methyl-butyric Acid를 완벽하게 제거할 수 있었다. 둘째, 기존의 기존의 아실화 반응은 유독한 피리딘의 사용과 고온에서의 반응조건으로 저수율이었으나 본 기술은 새로운 아실화 방법으로 고순도 고수율로 목적화합물을 얻었다. 셋째 탈보호화 반응에서의 심바스타틴의 고질적인 문제인 불순물의 생성없이 경제적인 방법은 염산을 이용하는 탈보호화 방법을 개발하여 고순도, 고수율의 심바스타틴을 제조하는데 기술적 특징이 있다