일반기술

클라불란산 칼륨염의 제조방법

불순한 클라블란산 수용액을 산성화시키고, 수불혼화성 유기용매로 추출하여 유기용매에 용해된 클라블란산 용액을 수득하여 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민 또는 그의 용액을 가하여 클라블란산 수순한 결정성 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민염으로 제조후 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민(TOA)염을 유기용매에 용해시키고 이온담체의 알코올 용액을 가하여 약제학적으로 허용가능한 클라블란산염을 제조에 관한 것으로, 클라불란산은 베타-락타마제의 억제제로서 스트렙토마이세스 클라블리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 배양액으로부터 얻어지며 클라블란산 그 자체는 강한 활성을 나타내지 않으나 베타-락탐 항생물질에 대해서는 강한 상승작용을 나타내고 여러 내성균에 대해서도 유효하다. 현재 널리 통용되고 있는 제품은 아목시릴린과 클라불란산의 혼합제로 여러 종류의 내성균에 항균 효과를 나타내므로 임상적으로 이용되고 있다. 클라블란산 및 그의 염이 스트렙토마이세스 클라불리저러스, 스트렙토마이세스 주몬지넨시스및 스트렙토마이세스 카쓰라하마누스와 같은 각종 스트렙토마이세스 미생물의 침액 발효에 의해 생산될 수 있으나 일반적으로 순도가 낮아 약제학적 용도를 위해서는 고도로 정제된 비독성의 클라블란산 또는 그의 염이 필수적이다.종래 기술들은 삼차 부틸아민(TBA) 염 중간체를 경유하여 정제된 클라블란산을 칼륨염으로서 제조하는 기술은 불순한 클라블란산을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 아세톤을 보조용매로서 가하고, 이어서 TBA를 가하여 클라블란산의 TBA염을 결정화하나 다량의 아세톤 용매 혼합물의 사용으로 용매화물을 형성함에 따라 삼차 부틸아민은 공업적 규모로 사용하므로 독성이 있고, 잠재적으로 위험할 수 있다. 그러나 본 기술은 0 내지 10℃ 온도의 불순한 클라블란산 수용액을 산성화시키고, 클라블란산을 수불혼화성 유기 용매, 특히 에틸 아세테이트로 추출하여 클라블란산의 유기 용매 중 용액을 수득하고, 이어서 이를 통상의 기술에 따라 건조 및 탈색시킨 다음, 0 내지 10℃의 온도의 상기 건조 및 탈색된 클라블란산 유기 용매 용액에 삼차 옥틸아민 또는 그의 용매용액을 가하여 수순한 결정성 클라블란산 삼차 옥틸아민염을 형성후 0 내지 5%의 물을 함유하는 이소프로판올에 용해시키고, 이온 담체의 알코올 용액을 가하여 목적하는 클라블란산의 약제학적으로 허용되는 결정성 염을 수득한 다음 이를 통상의 방법으로 단리하여 순수한 클라블란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다. 본 기술의 중간체인 삼차 옥틸아민 염은 쉽게 단리될 수 있고, 매우 묽은 용액에서 클라블란산 TOA염을 침전시킬 수 있음으로서 이온 교환 컬럼 용출액으로서 수득된 것과 같은 불순한 클라블란산을 비교적 묽은 수용액에 직접용매 추출가능하다. 또한, TOA는 물에 매우 적은 양만이 용해가능하므로 공정의 폐액으로부터 TOA를 회수하기가 용이하고, 경제적, 환경오염 방지 면에서 중요하다. 본 기술에 의해 수득된 클라블란산 TOA염은 최종적인 클라블란산 칼륨에서 HPLC에 의해 불순물인 클라밤-2-카르복실레이트가 실질적으로 검출되지 않았다.