일반기술

클라불란산염의 제조 방법

불순한 클라불란산 수용액을 산성 조건 하에서 케톤과 알킬 아세테이트의 혼합 용매로 추출한 다음, 케톤 또는 알칸올 용매에 용해시킨 알칸산 알칼리 금속염을 첨가하여 클라불란산 알칼리 금속염의 제조 방법으로 아민 형성 과정이 생략되므로, 공정이 한단계 단축됨으로 인해 용매가 절약되고 수율도 향상되므로 경제적일 뿐만 아니라 독성의 아민 화합물을 취급하는 데서 발명하는 위험을 예방할 수 있다. 클라불란산은 베타-락타마제의 억제제로서 스트렙토마이세스 클라블리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 배양액으로부터 얻어지며 클라블란산 그 자체는 강한 활성을 나타내지 않으나 베타-락탐 항생물질에 대해서는 강한 상승작용을 나타내고 여러 내성균에 대해서도 유효하다. 현재 널리 통용되고 있는 제품은 아목시릴린과 클라불란산의 혼합제로 여러 종류의 내성균에 항균 효과를 나타내므로 임상적으로 이용되고 있다.종래 기술은 불순한 클라불란산을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 아세톤을 보조 용매로서 가하고, 3차 부틸아민을 혼합하여 클라불란산의 3차 부틸아민염을 결정화시키고, 이를 중간체로서 단리해낸다. 그러나, 이러한 방법은 3차 부틸아민을 처리하기 전에 에틸 아세테이트 추출물에 다량의 아세톤을 첨가하기 때문에 많은 양의 용매가 소모될 뿐 만 아니라 3차 부틸아민염에 대해 아세톤 용매화물을 생산할 뿐 만 아니라 고도로 독성이며, 휘발성인 삼차 부틸아민의 사용으로 인한 심각한 단점이 수반된다 .아민의 다수는 클라불란산의 염을 제조하는 데 부적합하거나, 흡습성 및/또는 독성을 가지는 클라불란산의 아민염을 형성하므로 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용하기에 부적합하다. 또한 독성 및 휘발성이 비교적 적은 3차 옥틸아민염으로부터 클라불란산염을 제조하는 방법이 기재되어 있으나, 약제학적으로 허용되는 클라불란산염을 수득하기 위한 중간 단계로서 클라불란산의 아민염을 생성시키는 단계가 포함되기 때문에 공정이 복잡해지고, 다량의 용매가 사용됨으로 인해 공정 경제 상의 문제 및 환경 문제를 초래할 수 있으며, 용매의 회수도 용이하지 않다. 그러나 본 기술은 스트렙토마이세스 클라불리저러스 NRRL 3585의 변이주를 배양한 배양액으로부터 클라불란산 음이온을 음이온 교환수지 상에 흡착시키고, 이를 전해질 수용액으로 용출시켜 클라불란산 수용액을 정제한 후 산성 조건하에서 케톤과 알킬 아세테이트의 혼합 용매로 클라불란산을 추출하고, 이 추출물을 통상의 방법으로 처리한 후, 케톤 또는 알칸을 알칼리 금속염으로 첨가하여 클라불란산 알칼리 금속염의 제조함으로써 종래의 방법에 비하여 클라불란산 아민염이 형성 단계가 완전히 생략되므로 공정이 단축되고 용매가 절약되며 수율도 향상되었다.