일반기술

2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체

박테리아 감염성 질환에 대한 치료제로써 유용한 약물학적 성질을 갖는 신규한 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체를 제공한다. 본 화합물은 우수한 항균활성을 나타내면서 DHP-I 효소에 대해서도 강력한 내성을 나타내었다. 유사한 화합물인 티에나마이신은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범위하고 강력한 항균범위를 나타내는 것으로 나타나고, 높은 임상적 유용성을 가지는 β-락탐 항생물질로써 큰 기대를 모았었다. 그러나 티에나마이신 그 자체는 화학적으로 불안정하고 신장의 탈수소효소-1-(DHP-I 효소)에 의해 상체내에서 쉽게 분해될 수 있기 때문에, 임상적으로 투여하였을때 생체내에서 항균활성이 쉽게 감소하는 경향을 나타내며 뇨중 회수량도 매우 낮은 문제점을 지니고 있다. 본 기술의 화합물은 이러한 문제점을 극복한 신규 화합물이다.종래기술들은 티에나마이신의 우수한 항균활성을 유지하면서도 화학적 안전성이 개선된 화합물을 제조하고자 하는 목적으로 다수의 티에나마이신 유도체가 합성되었다. 이러한 티에나마이신유도체 중에서, 티에나마이신의 아미노기를 포르밀화시켜 제조된 이미페넴은 β-락타마제 생성균주를포함한 다양한 박테리아에 대하여 티에나마이신과 동등하거나 보다 더 높은 수준의 항균활성을 나타내며, 특히 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)에 대하여는 티에나마이신의 활성보다 2 내지 4배 정도 더 강력한 항균활성을 나타내면서, 수용액상태에서 티에나마이신에 비해 다소 증가된 안정성을 나타내었기 때문에 실용화되어 임상적으로 이용 할 수 있는 약제학적 생성물로 개발되었다. 그러나 이미페넴은 티에나마이신과 마찬가지로 인간의 신장에 존재하는 DHP-I 효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 요로 감염증의 치료에는 사용될 수 없으며, DHP-I 효소에 의한 분해산물은 심각한 신장독성을 유발시킨다. 따라서, 이미페넴은 단독으로 투여하는 것이 불가능하고 실라스타틴(Cilastatin)과 같은 DHP-I 효소억제제와 병용 투여하여야만 한다. 본 기술은 중간체 화합물인 신규한 2-치환된 머캅토피롤리딘 화합물을 이용하여 신규한 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체 를 제조하여 항균활성을 실험한 결과 우수한 항균활성을 나타내면서 DHP-I 효소에 대해서도 강력한 내성을 나타내었다.