일반기술

탁솔의 제조방법

항암제인 탁솔의 신규한 제조방법으로서, 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을용매중에서 축합제 존재하에 7-트리할로아세틸 박카틴III와 커플링시켜 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고, 용매 중에서 산 존재 하에 측쇄의 보호기를 제거하여 측쇄-함유 탄산을제조한 다음, 이를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하여 탁솔을 제조한다탁솔은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevi folia)의 나무껍질로부터 까다로운 공정을 통해 분리, 제공되어 왔는데, 탁솔이 소량 함유되어서, 탁솔제조용으로 실행 가능한 반합성 경로 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체 합성에 노력해 왔다. 국제특허 제 93/06094에서 베타락탐 화합물과 7-TES-박카틴III 를 반응시킨 후 탈보호기화 하여 탁솔을 제조하는 방법과, 베타락탐 대신 옥사졸리딘 화합물을 DCC 또는 DPC 존재하에 7-Troc-박카틴III와 커플링시키는 기술이 문헌에 공지되어(참조: Rhone-Poulenc Rorer, Tetrahedron Letters, 5185-5188, 1992)있으며. 특허출원 제 94-702930 호에는 매우 광범위한 치환체 정의와 함께 기술되어 있다. 그러나, 이들 모두는 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄 치환체의 보호기 제거 등의 문제점과 탁산의 보호기 선택문제에 있어 복잡한 합성경로를 거치게 된다. 따라서 본 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 보호기 제거반응 및 옥사졸린환의 개환반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조하게 되었다.